介绍
偏头痛是一种使人衰弱的疾病，是全球导致残疾的第二大原因。美国最近的一项流行病学研究显示，19.2% 的人自我报告患有偏头痛，其中 15.8% 的人报告在 3 个月内每月至少有一次头痛。在 18,353 名符合偏头痛标准的受访者中，女性与男性相比，偏头痛的发病率不成比例。在 15,133 名（女性；n = 11,049，男性；n = 4084）报告每月至少一天出现偏头痛的患者中，患有偏头痛的女性与男性的比例为 3:1。总体而言，18% 的美国女性和 6% 的男性患有偏头痛。
据估计，超过 90% 的人使用药物来急性治疗偏头痛。然而，大约 36% 的头痛药物治疗患者会停止治疗，而治疗效果不佳是停止治疗的首要原因。虽然存在多种偏头痛急性治疗的给药途径，但口服片剂是最常为患者开出的处方。然而，生物利用度或药物到达体循环的速率和程度成为口服给药的一个挑战，因为口服药物必须首先通过胃并进入胃肠道 (GI) 系统的小肠，然后才能被吸收。吸收。生物利用度受肠道吸收变化的影响，此外，即使是吸收良好的药物也可能会经历高比率的肝脏首过代谢，这可能使它们失去药理学活性。此外，个体之间甚至个体在不同情况下肠道蠕动和代谢的差异也可能影响生物利用度。
对于患有胃轻瘫的偏头痛患者来说，口服药物可能并不理想，因为吸收延迟可能会导致偏头痛症状恶化。偏头痛通常伴有恶心，可能导致不愿意接受口服治疗，呕吐可能导致摄入的药物在呕吐物中流失，不确定是否要重新服药。
偏头痛和鼻部疾病可能为共病，这表明可能存在潜在的病理生理关系。鼻炎是偏头痛的共病，流行病学研究表明鼻炎和偏头痛之间存在关系。2008 年的一项问卷调查显示，鼻炎患者的偏头痛发作频率显著增加，鼻炎与头痛致残率增加有关。另一项研究表明，鼻炎患者的偏头痛发病率显著增加，鼻炎患者发生偏头痛的几率高出 14.3 倍。此外，偏头痛发作期间可能会出现单侧颅自主神经症状，包括鼻塞和流鼻涕。2006 年的一项研究表明，与没有 UAS 的偏头痛患者相比，患有 UAS 的偏头痛患者的偏头痛持续时间更长、头痛严重程度增加、异常性疼痛和畏光更频繁。嗅觉触发因素在偏头痛患者中很常见，2016 年的一项研究显示 90% 的偏头痛患者都有嗅觉触发因素。在那些经历过由气味引发的偏头痛发作的患者中，95% 的患者报告患有嗅觉恐惧症。此外，患有嗅觉恐惧症和由气味引发的头痛的患者报告嗅觉敏锐度降低。这些证据支持了鼻子和偏头痛之间的联系，因此鼻腔治疗可能比以前认为的更合乎逻辑。
25 年来，鼻腔给药一直被认为是一种有效的替代给药途径。然而，尽管许多有效的偏头痛药物被配制用于鼻腔给药，但它们未能为所有偏头痛发作的患者产生一致或令人信服的疗效数据，并且大多数在商业上并未取得成功。本综述将讨论已批准的经鼻给药疗法的缺点，以及当前为克服传统经鼻给药急性偏头痛药物相关问题的尝试。鼻子是一个复杂的器官，将有效药物输送到鼻子适当解剖区域的需求可能被低估了。
鼻喷雾剂已成为治疗偏头痛的一种有价值且方便的给药方式。与传统口服药物相比，它们具有多种优势，尤其是在快速缓解方面。偏头痛是一种神经系统疾病，其特征是严重且常常使人衰弱的头痛，并可能伴有恶心、呕吐、对光敏感（畏光症）和对声音敏感（恐声症）等其他症状。有效治疗偏头痛的关键是早期干预以缓解症状并防止头痛进展。
偏头痛鼻喷雾剂
用于治疗偏头痛的鼻喷雾剂是设计用于通过鼻孔给药的药物制剂。它们主要用于通过鼻粘膜直接将药物输送到血液中，绕过消化系统和肝脏，这可以延迟使用口服药物时缓解的时间。鼻喷雾剂在偏头痛治疗中受到青睐，因为它们可以快速吸收活性药物。鼻腔内的粘膜有丰富的血液供应，可以使药物快速吸收并分布到全身。在偏头痛发作期间，及时缓解至关重要，这种快速起效尤其有益。
曲坦类药物是一类常用于治疗偏头痛的药物。曲普坦鼻喷雾剂含有这些活性成分，例如舒马曲坦和佐米曲普坦。它们的作用是收缩大脑血管并阻断疼痛通路，有效缓解偏头痛症状。
DHE 鼻喷雾剂：二氢麦角胺 (DHE) 是另一种可用于治疗偏头痛的鼻喷雾剂药物。DHE 鼻喷雾剂通过收缩血管和减少大脑炎症起作用，从而缓解偏头痛症状。
鼻喷雾剂相对于口服药物治疗急性偏头痛的优势
鼻喷雾剂为偏头痛发作期间吞咽或口服药物有困难的人提供了另一种给药途径。与某些口服药物相比，它们可以更快地缓解疼痛，这使得它们对于快速发作和剧烈疼痛的偏头痛特别有用。鼻喷雾剂可以降低胃肠道副作用的风险，例如偏头痛期间常见的恶心和呕吐。
其他优点包括在家给药、非侵入性、易于自我给药、避免药物在胃肠道中的降解和首过代谢（类似于注射），从而可以提高生物利用度并减少全身副作用，而无需注射药物。使用针。
正确使用鼻喷雾剂对其有效性至关重要。患者应仔细遵循特定药物提供的说明。这通常涉及将喷雾喷嘴插入一个鼻孔，启动喷雾，并吸入药物，同时保持另一个鼻孔关闭。第二个鼻孔可能需要重复该过程。
偏头痛鼻喷雾剂的主要好处之一是其起效速度快。曲坦类鼻喷雾剂的单次喷雾可在短短 15 分钟内缓解症状，而口服药物则需要约 30 分钟。虽然注射可以在几分钟内生效，但鼻喷雾剂的给药更容易且侵入性更小。
鼻喷雾剂的机制
鼻喷雾剂治疗偏头痛可以比口服药物更快速地缓解偏头痛。事实上，2013 年的一项研究综述表明，鼻喷雾剂有可能在 15 分钟内开始缓解急性偏头痛发作的症状。一般来说，鼻内给药的药物比口服药物吸收更快、更有效。
鼻腔含有大量血管。这为药物进入血液提供了更直接的途径。当药物直接吸收到您的血液中时，它可以避免在首过代谢过程中被消化系统或肝脏分解。这意味着可以随时使用更多药物来缓解偏头痛症状。
以下是偏头痛鼻喷雾剂中使用的药物背后的一般机制：
曲坦类药物是治疗中度至重度偏头痛的一线药物之一。如果使用非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚不能有效缓解急性偏头痛症状，医生可能会推荐曲坦类药物。这些药物与特定于血清素的大脑受体的某些亚型结合。血清素是一种神经递质，其水平对偏头痛很重要。
当曲坦类药物与这些受体结合时，会导致大脑中的血管收紧（血管收缩）。这具有降低疼痛信号和炎症的作用。
作用机制
曲坦类药物治疗偏头痛的三种不同作用机制已被描述：
血管机制： 颅内脑外动脉疼痛性扩张的血管收缩直接影响血管平滑肌。
三叉血管机制： 抑制脑干和上脊髓三叉神经内的伤害性神经传递。
中央机制： 通过支配颅内血管和硬脑膜的三叉神经抑制血管活性神经肽。
曲普坦类药物通过选择性结合血清素受体 5-HT1B 和 5-HT1D 发挥抗偏头痛药物的作用。曲普坦与血管 5-HT1B 受体结合会导致颅动脉血管收缩，偏头痛发作时颅动脉会扩张，造成疼痛。当曲坦类药物与神经源性和中枢 5-HT1D 受体结合时，它们会通过抑制三叉神经的激活并阻止疼痛信号向大脑的传递来阻止血管活性神经肽的释放。
一般来说，曲坦类药物已取代麦角胺成为急性偏头痛发作的主要治疗方法之一。如果其他药物未能有效缓解症状，医生可能会开麦角胺。麦角胺还与大脑中的血清素受体结合。这会导致血管收缩并降低疼痛信号。然而，它们的特异性也不如曲坦类药物，可能会导致更多副作用。
NSAID 可抑制一种名为环氧合酶 (COX) 1 和 2 的酶，从而阻止前列腺素的产生。前列腺素是一种对疼痛和炎症有重要影响的化学物质。
酮咯酸是一种非甾体抗炎药，可作为鼻喷雾剂使用，可用于治疗引起剧烈疼痛的偏头痛。
1 吸收途径
经鼻给药途径与口服片剂之间的比较研究
研究表明，一些曲坦类药物的鼻腔给药比口服曲坦类药片起效更快，疗效更好。 COMPASS 研究是一项随机、主动比较、双模拟、交叉、多次攻击研究，比较了含有低剂量（22 毫克、AVP-825 (ONZETRA Xsail) 的呼吸驱动鼻腔给药的功效、耐受性和安全性)) 舒马曲坦与口服给药 (100 mg) 舒马曲坦的比较。结果显示，与 100 mg 口服舒马曲坦加安慰剂鼻用产品（口服舒马曲坦）相比，ONZETRA 加安慰剂丸（ONZETRA）在服药后 30 分钟内显着降低偏头痛强度。
据推测，早期疼痛缓解率可能反映了通过呼吸动力装置输送到高吸收性上鼻腔的舒马普坦粉末的快速全身吸收。 ONZETRA 两小时疼痛缓解率和疼痛缓解率以及 2 至 48 小时持续疼痛缓解率与口服舒马普坦相当。
批准的鼻用产品概述
目前有几种鼻用产品被批准用于治疗偏头痛。虽然鼻用粉末制剂已经存在，但目前鼻用药物市场以液体制剂为主。
IMITREX（葛兰素史克）于 1997 年在美国作为鼻喷雾剂获得批准。它通过标准鼻喷雾剂输送舒马普坦（一种血清素受体激动剂），适用于有或无先兆偏头痛的急性治疗。成人推荐剂量为 5、10 或 20 毫克，其中 5 和 20 毫克剂量为单次喷雾，10 毫克剂量为两次喷雾。
每 100 µL IMITREX 喷雾剂含有 5 或 20 mg 舒马曲坦，溶于缓冲水溶液中，其中含有磷酸二氢钾国家处方集 (NF)、无水磷酸氢二钠美国药典 (USP)、硫酸 NF、氢氧化钠 NF 和纯化水 USP 。该溶液的 pH 值约为 5.5，5 毫克和 20 毫克剂量的渗透压分别为 372 或 742 mOsmol。
MIGRANAL（Bausch Health Companies Inc.）于 1997 年获得美国批准，是一种二氢麦角胺 (DHE) 甲磺酸盐鼻喷雾剂，用于急性治疗有或无先兆的偏头痛。它采用传统的鼻腔给药系统，将 DHE 甲磺酸盐靶向鼻腔下部。除了 DHE 甲磺酸盐外，每剂还含有无水咖啡因、无水葡萄糖、二氧化碳和纯净水，溶液的 pH 值约为 4.4–5.4
MIGRANAL 通过与血清素受体、多巴胺受体和肾上腺素受体结合而发挥作用。建议剂量为在每个鼻孔中喷入一次 0.5 mg/mL 的药物，15 分钟后在每个鼻孔中再喷入一次，总共喷入 2 mg MIGRANAL 4 次。
ZOMIG（Amneal Pharmaceuticals）于2003年在美国获得批准，它是一种含有佐米曲普坦的鼻喷雾剂，适用于急性治疗有或无先兆的偏头痛，已被证明可将佐米曲普坦输送到鼻咽和下鼻腔。它是一种血清素受体激动剂，推荐起始剂量为 2.5 mg；然而，如果 2.5 mg 仍不能缓解头痛，则可以使用 5 mg。每 100 µL 剂量以缓冲水溶液形式提供，其中含有无水柠檬酸、十二水磷酸二钠 USP 和纯化水 USP，此外还含有 2.5 或 5 mg 缓冲至 pH 5.0 的佐米曲普坦。该溶液是高渗的，2.5 和 5 mg 剂量的渗透压分别为 360 至 420 和 420 至 470 mOsmol。
ONZETRA Xsail（Currax Pharmaceuticals LLC）于 2016 年获得美国批准。它是一种舒马曲坦鼻粉，装在一次性鼻托中，透明羟丙甲纤维素胶囊中含有 11 毫克舒马曲坦基质，该胶囊附在可重复使用的输送装置主体上，该装置主体包含咬嘴和穿孔机制。当鼻托插入一个鼻孔时，通过吹嘴将其输送到鼻孔中。建议的剂量是通过将一个 11 毫克鼻托的内容物输送到每个鼻孔，总共 22 毫克来实现的。
TOSYMRA（Upsher-Smith Laboratories）于 2019 年在美国获批，是一种含有舒马曲坦和渗透促进剂（0.2% 1-十二烷基-β-d-麦芽吡喃糖苷 (DDM, Intraveil®)）的鼻腔喷雾剂，用于有或无先兆的偏头痛的急性治疗。文献中尚未明确说明其在鼻腔内的药物沉积部位。然而，加入渗透促进剂 DDM 可以增强鼻腔内给药的药物的吸收和生物利用度。除了舒马曲坦和 DDM 外，每 100 µL 剂量都包含在含有柠檬酸一水合物、磷酸二氢钾、氯化钠和无水磷酸氢二钠的水性缓冲溶液中。其 pH 值约为 5.0–6.0，渗透压在 270 至 330 mOsmol 之间。
开发中的产品
Satsuma Pharmaceuticals（美国加利福尼亚州南旧金山）目前正在开发一种通过一次性鼻腔输送装置 (STS101) 输送的鼻 DHE 粉末。 STS101 的 1 期随机、开放标签、安全性、耐受性和比较生物利用度研究表明，系统吸收迅速，可在 10 分钟内达到有效的 DHE 血浆浓度 (>1000 pg/mL)。
尽管 STS101 的药代动力学值比 MIGRANAL 高 2.3 倍，但其使用的 6 mg 剂量是已批准的 MIGRANAL 2 mg 剂量的 300%。 EMERGE 试验是一项 3 期、多中心、单剂量、随机、双盲、安慰剂对照、平行组疗效研究，其顶线数据结果表明，尽管数字差异有利于 STS101，但该研究确实与安慰剂相比，在给药后 2 小时的疼痛和最令人烦恼的症状消失（畏光、恐声或恶心）的共同主要终点方面，没有显示出剂量强度（4 和 6 mg）之间存在统计学上的显着差异。
Impel NeuroPharma（美国华盛顿州西雅图）目前正在开发一种新型药物-设备组合产品（并于 2020 年 11 月提交了新药申请 (NDA)），其目标是使用精密嗅觉将液体 DHE 甲磺酸盐输送到上鼻腔交付（POD）设备（INP104）。 POD 技术的开发是为了解决传统鼻喷雾剂在鼻腔给药中生物利用度低和变异性的问题。 INP104的药物输送到上鼻腔利用了嗅觉区域丰富的血管，避免了由于药物从鼻子滴出或清除到鼻咽而造成的药物损失，从而提高了全身利用度。
Data Bridge Market Research 分析称，预计到 2030 年，全球鼻腔喷雾剂市场价值将达到 380.2675 亿美元，预测期内复合年增长率为 6.7%。2023 年，由于鼻腔喷雾剂投资不断增加，北美将主导全球鼻腔喷雾剂市场，预计这将推动市场增长。由于主要参与者的强大影响力，美国在北美鼻腔喷雾剂市场占据主导地位。
要了解有关该研究的更多信息，请访问： https://www.databridgemarketresearch.com/zh/reports/global-nasal-spray-market
Data Bridge Market Research 分析称，2021 年鼻腔给药技术市场价值为 642 亿美元，预计到 2029 年将达到 1103.1 亿美元，并且在 2022 年的预测期内可能以 7% 的复合年增长率增长至2029年。数据桥市场研究团队策划的市场报告包括深入的专家分析、患者流行病学、管道分析、定价分析和监管框架。
要了解有关该研究的更多信息，请访问： https://www.databridgemarketresearch.com/zh/reports/global-nasal-drug-delivery-technology-market
右最近的动态
辉瑞公司的 ZAVZPRET™（zavegepant）偏头痛鼻喷雾剂获得 FDA 批准
2023 年 3 月， 辉瑞公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准ZAVZPRET™（zavegepant），第一个也是唯一一个降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂鼻喷雾剂，用于急性治疗成人有或无先兆偏头痛。
在其关键的 3 期研究中，ZAVZPRET 在给药后两小时无疼痛和无最烦人症状的共同主要终点上，在统计学上优于安慰剂。这项关键研究还证明，与安慰剂相比，在预先指定的次要终点中，疼痛最早可在 15 分钟内得到缓解。
FDA 批准 ZAVZPRET 标志着偏头痛患者的重大突破，他们需要摆脱疼痛并更喜欢口服药物的替代选择。 ZAVZPRET 强调了辉瑞致力于提供额外的治疗选择，帮助偏头痛患者重新获得缓解并恢复日常生活。
ZAVZPRET 在临床试验中具有良好的耐受性。在接受 ZAVZPRET 治疗的患者中，至少 2% 报告的最常见不良反应且频率高于安慰剂，最常见的不良反应是味觉障碍（包括味觉障碍和味觉障碍）、恶心、鼻部不适和呕吐。对 zavegepant 或其任何成分有过敏史的患者禁用 ZAVZPRET。
Data Bridge Market Research 分析，偏头痛治疗市场规模在 2021 年为 23.8 亿美元，到 2029 年将飙升至 46.7 亿美元，预计在 2022 年至 2029 年的预测期内复合年增长率为 8.80%。除了市场价值、增长率、细分市场、地理覆盖范围、市场参与者和市场情景等市场洞察外，Data Bridge Market Research 团队策划的市场报告还包括深入的专家分析、患者流行病学、管道分析、定价分析和监管框架。
要了解有关该研究的更多信息，请访问： https://www.databridgemarketresearch.com/zh/reports/global-migraine-treatment-market
挑战
鼻喷雾剂是一种用于治疗急性偏头痛的药物输送方式。它们具有多种优点，例如快速起效和易于使用，但它们也面临着患者和医疗保健提供者都需要考虑的挑战。
鼻腔给药满足患者需求
2017 年的一项研究表明，95% 的患者在治疗偏头痛的急性药物方面至少存在一项未满足的需求。许多患者 (74.1%) 报告了与治疗反应不足相关的未满足需求。具体而言，2 小时内疼痛缓解不足 (48.1%) 和首次缓解后 24 小时内头痛复发 (38%) 是与治疗相关的两个最常见的未满足需求。患者 (89.5%) 还报告了与发作相关的未满足需求，包括缺乏快速起效 (65.3%) 和头痛相关的残疾 (55.6%)。最近一项评估患者最感兴趣的药物属性的调查显示，理想的急性药物应快速起效 (15-30 分钟) 且持续时间长 (12-24 小时)，能够完全或接近完全缓解疼痛，可以在偏头痛期间的任何时间服用，并且副作用很少或没有。患者还报告说，他们愿意接受轻微的副作用，以换取更快的速度和疗效。这些结果表明，目前对许多偏头痛患者的治疗方法并不理想，这可能解释了治疗不满意的原因。
尽管口服药物通常有效，但由于偏头痛发作时可能加剧的胃瘀滞以及随后小肠吸收的速度，其起效可能会很慢，并且这些延迟对于恶心或呕吐的患者可能会更严重。这些症状可能令人烦恼，甚至是最令人烦恼的，可能会阻碍患者服用口服药物，一旦服用口服药物后出现呕吐，可能会导致患者担心是否要重复服用药物。通过鼻腔给药可以克服口服给药的一些局限性，提供快速吸收并迅速起效。
鼻腔给药可以提供一种有吸引力的途径，以实现快速、持续摆脱疼痛的共识目标。对于某些曲坦类药物，鼻腔给药的早期疼痛缓解率和疼痛消失率优于口服给药，鼻腔给药在给药后仅需 15 分钟即可缓解疼痛。此外，与口服给药相比，鼻腔给药可减少与头痛相关的致残和偏头痛相关症状。鼻腔给药可使头痛反应保持一致，并能持久、持久地缓解疼痛。最后，鼻腔给药使患者能够决定何时何地使用易于使用的便携式设备进行治疗，从而使他们能够控制自己的疾病。
鼻腔给药的优点
结论与未来
总之，鼻喷雾剂因其吸收快且能够及时缓解偏头痛症状而成为偏头痛急性治疗的有价值的选择。它们提供了传统口服药物的有效替代品，特别是对于偏头痛发作期间口服药物有困难的人。
鼻腔给药是一种行之有效的给药途径。然而，大多数用于急性偏头痛治疗的鼻喷雾剂都针对下鼻腔，由于鼻滴或鼻咽清除的快速消除以及粘膜纤毛的快速清除，该处的吸收受到限制。与下鼻腔给药相比，上鼻腔给药可提供良好的耐受性、快速、高效的药物吸收，并提高生物利用度，确保快速、持久地缓解偏头痛。将药物输送到高度血管化和吸收性的上鼻腔可能是偏头痛治疗的最佳途径。尽管针对上鼻腔的产品很少，但该技术通过易于使用的便携式设备扩展了鼻腔药物输送的可能性。
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