O câncer é uma doença grave que resulta da proliferação celular exponencial e descontrolada que perturba e danifica órgãos. Esta doença tem sido reconhecida como um dos principais problemas enfrentados pelos cuidados de saúde e pela medicina. As terapias contra o câncer mais comuns são quimioterapia, cirurgia e radioterapia. Diferentes métodos de tratamento do câncer têm uma variedade de efeitos adversos. Foi demonstrado que as abordagens terapêuticas convencionais apresentam uma série de efeitos colaterais negativos, baixa especificidade e sensibilidade, pequenas janelas terapêuticas e, mais recentemente, a formação de células tumorais resistentes a tais tratamentos. As bactérias são uma classe de microrganismos procarióticos que oferecem uma enorme promessa para uso no tratamento do câncer. No momento, os cientistas estão interessados em usar micróbios para curar o câncer.
As bactérias são candidatas promissoras e micromedicamentos vivos para terapias contra o câncer devido ao seu alto potencial de modificação genética para torná-las não patogênicas, aos seus fatores de virulência únicos (que podem ser usados como armas contra tumores), à sua capacidade de proliferar nos tecidos e o potencial para controlar sua população através da administração de antibióticos. No entanto, os principais obstáculos à utilização de abordagens baseadas em bactérias para o tratamento do cancro são os seus potenciais efeitos de citotoxicidade, a incapacidade de lisar completamente as células malignas e a possibilidade de alterações no genoma. Atualmente, os pesquisadores estão investigando e criando novos planos de tratamento do câncer. Contudo, para escolher as melhores terapias alternativas e utilizá-las no tratamento do cancro, são necessárias uma análise cuidadosa e alterações nestas abordagens.
Como resultado, modalidades terapêuticas inovadoras, como imunoterapia, terapia baseada em células-tronco, terapia hormonal e imunoterapia baseada em células dendríticas, têm sido postas em prática recentemente. A quimioterapia, um método testado e comprovado de tratamento de doenças malignas, pode ser útil em conjunto com outras terapias multimodais. No entanto, em alguns pacientes, também pode levar ao desenvolvimento de células malignas multirresistentes (MDR) e metástases. Portanto, há uma enorme necessidade de estratégias e terapêuticas modernas de tratamento do câncer que sejam mais eficazes e tenham menos efeitos colaterais.
Espera-se que o mercado de imunoterapia contra o câncer testemunhe um crescimento de mercado a uma taxa de 13,5% no período de previsão de 2022 a 2029. O relatório Data Bridge Market Research sobre o mercado de imunoterapia contra o câncer fornece análises e insights sobre os vários fatores que devem prevalecer ao longo do período de previsão. ao mesmo tempo que fornece seus impactos no crescimento do mercado. O aumento da prevalência de doenças cardíacas em todo o mundo está aumentando o crescimento do mercado de imunoterapia contra o câncer.
Para saber mais sobre o estudo, acesse: https://www.databridgemarketresearch.com/pt/reports/global-cancer-immunoterapia-market
O conceito
Há um século se sabe que as bactérias podem tratar o câncer. Espécies bacterianas anaeróbias obrigatórias ou facultativas vivas, atenuadas ou geneticamente alteradas têm a capacidade inata de colonizar tumores e são capazes de se reproduzir nos tumores com especificidade, evitando a formação de células malignas. Durante centenas de anos, a regressão espontânea do tumor tem sido associada à infecção microbiana, o que despertou o interesse no uso de bactérias como tratamento anticâncer. O cirurgião de sarcoma ósseo Dr. William B. Coley (1862–1936) foi um pioneiro no uso de "toxinas de Coley", uma combinação de bactérias mortas pelo calor e bactérias vivas, para tratar seus pacientes. Infelizmente, o trabalho de parto de Coley foi interrompido por quase 50 anos, quando ele foi obrigado a parar. Várias espécies bacterianas estão sendo produzidas atualmente para combater o câncer.
Os elementos-chave na definição da atividade antitumoral de uma espécie bacteriana in vivo são a sua composição genética, o comportamento infeccioso e o microambiente tumoral. Desde o final da década de 1970, o único tratamento bacteriano para câncer de bexiga superficial e não invasivo muscular (NMIBC) que recebeu aprovação da FDA é o Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Mycobacterium bovis foi atenuado e adquirido como cepa BCG no Instituto Pasteur no início do século XX. Normalmente, bactérias vivas são injetadas repetidamente na bexiga do paciente. Embora os fatores preditivos de resposta do BCG sejam desconhecidos, ele é recomendado como o padrão ouro de terapia para NMIBC de alto risco e continua a ser o tratamento intravesical de maior sucesso para esta condição.
Numerosas características exibidas pelas bactérias podem ser úteis no tratamento do câncer. As interações bioquímicas entre as bactérias e o microambiente do tumor humano são o que dão origem aos efeitos anticancerígenos diretos e imunomediados. Características importantes das bactérias, incluindo sua motilidade, quimiotaxia tumoral, invasividade, capacidade citotóxica e composição/abundância de padrões moleculares associados a patógenos (PAMP), diferem entre as cepas e podem ter um impacto em como elas causam a resposta antitumoral.
Vários tipos de câncer agora têm mais chances de serem curados devido aos recentes avanços nas terapias contra o câncer, como terapia direcionada e imunoterapia. A toxicidade para tecidos e células normais, problemas no tratamento de tecidos tumorais profundos e o potencial de resistência a medicamentos em células tumorais são obstáculos constantes ao desenvolvimento de novas técnicas de tratamento. A utilização de bactérias vivas direcionadas a tumores oferece uma nova opção terapêutica que supera essas dificuldades. Os microrganismos que atacam tumores são mais adaptáveis na supressão do câncer do que a maioria dos tratamentos.
As bactérias se reúnem e se multiplicam preferencialmente dentro dos tumores, onde podem desencadear respostas imunológicas anticâncer. As bactérias podem ser ainda treinadas para gerar e distribuir medicamentos anticancerígenos com base em requisitos clínicos, utilizando engenharia genética simples ou bioengenharia sintética avançada. Para melhorar os resultados clínicos, estratégias terapêuticas que utilizam bactérias vivas que atacam tumores podem ser usadas isoladamente ou em combinação com tratamentos anticâncer existentes. Em modelos de tumores animais, bactérias vivas que atacam tumores podem colonizar especificamente tumores ou nódulos linfáticos dirigidos por tumores, suprimir o crescimento do tumor e aumentar o tempo de sobrevivência após infecção sistêmica. Por exemplo, a cepa atenuada mais conhecida de Salmonella Typhimurium, VNP20009, tem uma relação tumor:colonização hepática superior a 1000:1 e exibe fortes efeitos inibitórios no crescimento tumoral e metástase em modelos de camundongos. Foi atenuado mais de 10.000 vezes em comparação com a cepa do tipo selvagem. As bactérias que atacam o tumor podem maximizar os efeitos dos medicamentos quimioterápicos, ao mesmo tempo que minimizam os danos sistêmicos ao paciente e superam as barreiras de penetração. Citocinas, medicamentos citotóxicos, imunomoduladores, enzimas de conversão de pró-fármacos e RNAs de interferência curta são exemplos de cargas potenciais para distribuição direcionada ao câncer (siRNAs). É concebível restringir ainda mais o acúmulo de cargas anticancerígenas em locais tumorais e gerenciar o momento da entrega do medicamento, controlando a expressão do gene bacteriano.
Mecanismos que os microrganismos usam para caçar e inibir o câncer
Fig.1: Mecanismos usados por microrganismos para atingir tumores
- Alvo e proliferação tumoral
O principal benefício da terapia contra o câncer baseada em bactérias é a sua capacidade de atingir tumores com particularidade através de mecanismos especializados. No momento, acredita-se que as bactérias utilizem vias passivas e ativas para entrar no tecido tumoral a partir da circulação sanguínea. As bactérias podem primeiro aprisionar-se passivamente na vasculatura tumoral desordenada antes de fluir para o tumor devido à inflamação provocada por um aumento repentino nos níveis do fator de necrose tumoral (TNF) nas artérias tumorais. Na realidade, os processos ativos e passivos podem ser usados pelas bactérias para atingir com precisão os tumores; eles não são dependentes de tensão nem mutuamente exclusivos. O sistema imunológico do hospedeiro desempenha um papel fundamental na estratégia de direcionamento ao tumor de Listeria spp.
As células de Listeria infectam diretamente células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs), que podem posteriormente transportar bactérias para TMEs, bem como células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas (DCs) ou macrófagos. As células de Listeria em MDSCs são protegidas da eliminação imunológica por este mecanismo específico, enquanto as células de Listeria em ambientes de tecidos saudáveis são rapidamente eliminadas. A motilidade é uma característica crucial que permite que os germes entrem mais profundamente no tecido tumoral. As bactérias são organismos vivos sofisticados que podem obter energia do ambiente circundante, em contraste com a dispersão passiva e a penetração restrita inerentes aos medicamentos quimioterápicos. Como resultado, a sua capacidade de transporte é entropicamente ilimitada. Bactérias vivas podem se multiplicar vigorosamente após atingir e penetrar com sucesso nos tumores. Uma proporção tumor: órgão normal bacteriano superior a 10.000:120 foi observada em um estudo utilizando animais portadores de tumor. As células de Typhimurium atingiram mais de 1.010 UFC/g de tecido tumoral 3 dias após a administração intravenosa. Essas bactérias ainda eram contáveis após 10 dias.
- Supressão Tumoral
Vários métodos diferentes induzem a regressão tumoral causada pelo crescimento bacteriano. Nos TMEs, várias cepas bacterianas exibem várias estratégias de supressão tumoral. Salmonela spp. produzem toxinas ou privam as células tumorais de nutrientes para causar apoptose e/ou autofagia, resultando na morte imediata das células tumorais. Além disso, a infecção por Salmonella pode fazer com que a proteína universal Conexina 43 (Cx43) seja regulada positivamente nas células tumorais, incentivando o desenvolvimento de junções comunicantes entre as células tumorais e as células dendríticas (DCs). Listeria spp. podem destruir diretamente as células tumorais devido às suas capacidades patogênicas inerentes, que incluem a ativação da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase e o aumento dos níveis de cálcio intracelular, que resultam em grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio (ROS).
Listeria spp. demonstraram ter um mecanismo de ação duplo; eles podem se infiltrar diretamente nas células tumorais ou danificar indiretamente os tumores, suprimindo o sistema imunológico das MDSCs. Um fenótipo imunoestimulante é induzido simultaneamente em uma subpopulação de MDSCs portadoras de Listeria através do aumento da produção de IL-12, que então suporta respostas aprimoradas de células T e NK, que então têm como alvo células tumorais infectadas por Listeria. Ambas as investigações demonstraram que os linfócitos T CD8+ poderiam eliminar eficazmente as células tumorais em cancros primários e metastáticos. Em conclusão, levanta-se a hipótese de que a infecção bacteriana contribui de forma mais significativa para a regressão tumoral, activando uma população complexa de células imunitárias em TMEs e os seus efeitos anticancerígenos intrínsecos. É óbvio que as bactérias provavelmente oferecem uma técnica de imunoterapia distinta que pode ser amplificada por engenharia genética sofisticada de cepas bacterianas, apesar do mecanismo básico variar.
- Bactérias Projetadas
Também é crucial para a engenharia de bactérias reduzir sua patogenicidade em relação ao sistema imunológico do hospedeiro. Certos fatores de virulência podem causar a atividade anticancerígena inerente de algumas bactérias; deve ser destacado. Para manter sua ação anticancerígena, deve-se realizar atenuação. Por exemplo, genes de virulência significativos foram eliminados em infecções humanas para transformar estirpes fatalmente mortais em variantes inofensivas. Os genes msbB e purI foram deletados para criar a cepa atenuada de S. Typhimurium VNP20009, que foi extensivamente pesquisada em camundongos portadores de tumor e exibe potencial especificidade de direcionamento ao tumor e propriedades supressoras de tumor. A incidência de choque séptico é significativamente diminuída pela deleção de msbB no gênero Salmonella. Esta deleção também reduz significativamente a indução de TNF pelo LPS.
Uma estratégia adicional para aumentar a proliferação específica do tumor com atenuação da virulência envolve a introdução de certas mutações dependentes de nutrientes nas bactérias. A cepa auxotrófica para leucina e arginina A1-R Salmonella coloniza preferencialmente tumores, tem propriedades anticancerígenas e torna os tumores mais suscetíveis à quimioterapia. O locus dal/dat foi inativado para criar uma cepa de L. monocytogenes que é auxotrófica para o aminoácido D-alanina encontrado nas paredes celulares. Esta cepa mutante poderia ativar linfócitos T citotóxicos e foi gravemente atenuada.
- Aprimoramento do direcionamento de tumor
As técnicas de engenharia usadas para melhorar o direcionamento de tumores bacterianos podem melhorar a eficácia e a segurança anticâncer. A estirpe SHJ2037 deficiente em ppGpp foi geneticamente alterada para expressar ligandos específicos do tumor na superfície celular para alcançar estes resultados. Com o propósito de promover a produção da proteína A da membrana externa na superfície bacteriana, um peptídeo Arg-Gly-Asp que se liga à integrina v3 foi fundido a ela. Em células de câncer de mama MDA-MB-231 e xenoenxertos de melanoma MDA-MB-435 superexpressando a integrina v3, a cepa resultante apresentou melhor seletividade tumoral e eficácia anticâncer visivelmente maior. Além disso, antígenos associados a tumores, como o antígeno CD20 associado ao linfoma e o antígeno carcinoembrionário, têm sido alvo de bactérias. Essas cepas reduziram o acúmulo de bactérias inespecíficas no fígado e no baço e demonstraram potentes efeitos anticancerígenos.
Ao aumentar a capacidade de injeção das bactérias sem reduzir as suas qualidades intrínsecas, as estirpes probióticas demonstraram melhor seletividade tumoral. As células probióticas de E. coli Symbioflor-2 foram prontamente eliminadas do fígado e do baço e apenas persistiram no tumor, demonstrando um direcionamento eficaz do tumor. Camundongos infectados com uma cepa probiótica de Salmonella toleraram uma alta carga bacteriana sem apresentar quaisquer sintomas patológicos, mas devido à baixa eficácia terapêutica da cepa - apesar de sua excelente segurança in vivo - são necessárias melhorias no sistema de distribuição de carga útil.
- Expressão de Drogas
Uma vez que a maioria das cargas fornecidas pelas bactérias que têm como alvo os tumores são perigosas para as células normais e malignas, o controlo preciso sobre a sua produção é preferível à expressão constitutiva. A expressão da carga útil pode ser desencadeada com precisão para otimizar os efeitos terapêuticos e, ao mesmo tempo, reduzir a toxicidade sistêmica. Teoricamente, ao introduzir uma determinada sequência promotora a montante de um gene que codifica um medicamento, pode-se conferir controle transcricional através de entradas externas e criar um sistema de expressão gênica programável. Um sistema como este permite controlar o local e a hora da síntese do medicamento in vivo. Os métodos usados para desencadear esse tipo de gene geralmente se enquadram em uma das três categorias a seguir: interno, próprio (quorum sensing-QS) ou externo.
Os TMEs diferem do tecido normal porque possuem características únicas, incluindo necrose, acidez e hipóxia, que as bactérias podem detectar e aproveitar para aumentar a especificidade do tumor. Por exemplo, a diminuição do fumarato e do nitrato no ambiente hipóxico dentro do tecido tumoral desencadeia a ativação de promotores induzíveis por hipóxia, como os de HIP-1 e pepT. A proporção entre tumor e tecido normal nos TMEs pode ultrapassar 10.000, o que torna possível usar o QS como uma chave para a expressão de certos genes. Um autoindutor, a proteína LuxI artificial e a proteína reguladora da transcrição LuxR controlam um sistema QS prático. AHL, um produto do LuxI que depende da densidade bacteriana, ativa o LuxR e estimula a transcrição dos genes aos quais tem como alvo. Proteínas heterólogas altamente expressas foram produzidas em tumores colonizadores de bactérias usando sistemas QS dependentes da concentração de AHL.
Conclusão
A espada de dois gumes do tratamento do câncer são as bactérias. É possível usar bactérias no tratamento do câncer, e tumores sólidos podem responder bem a essa abordagem. No entanto, os efeitos colaterais negativos e irreversíveis deste medicamento impediram seu uso clínico generalizado. Alguns tipos atenuados de bactérias que podem tratar o câncer foram recentemente identificados e explorados em um esforço para combater esses efeitos negativos. Acredita-se que essas espécies bacterianas tenham efeitos negativos insignificantes ou inexistentes quando usadas na terapia do câncer. Embora o potencial terapêutico das bactérias por si só possa não ser totalmente realizado, as suas alterações como agentes antitumorais, anti-oncogenes ou antigénios imunogénicos, bem como a sua combinação com outros processos terapêuticos, aumentarão o seu potencial para a terapia do cancro. Mais pesquisas são necessárias para examinar a importância clínica da terapia contra o câncer baseada em bactérias, porque o campo do emprego de bactérias como agente anticancerígeno ainda é relativamente jovem. De acordo com as conclusões da revisão, esta terapia contra o cancro deve ser melhorada e mais explorada.
A Data Bridge Market Research analisa que o mercado de perfis de tumores cancerígenos deverá passar por um CAGR de 12,75% durante o período de previsão. Isso indica que o valor de mercado, que era de US$ 9,35 bilhões em 2021, subiria para US$ 24,44 bilhões até 2029. Os "imunoensaios" dominam o segmento de tecnologia do mercado de perfis de tumores cancerígenos devido à crescente aplicação na condução de perfis de tumores em grande escala. pois ajudam a medir a presença e concentração de analitos em uma amostra.
Para saber mais sobre o estudo, acesse: https://www.databridgemarketresearch.com/pt/reports/global-cancer-tumor-profiling-market
