がんは、制御不能な指数関数的な細胞増殖によって臓器に障害や損傷が生じる深刻な病気です。この病気は、医療と医学が直面する大きな問題の 1 つとして認識されています。最も一般的ながん治療法は、化学療法、手術、放射線療法です。さまざまながん治療法には、さまざまな副作用があります。従来の治療法には、多くの副作用、特異性および感度の低さ、治療可能期間の狭さ、さらに最近では、そのような治療法に耐性のある腫瘍細胞の形成があることがわかっています。細菌は、がん治療への使用に非常に期待できる原核微生物の一種です。現在、科学者は、がん治療に微生物を使用することに興味を持っています。
細菌は、遺伝子組み換えによって非病原性にできる可能性が高く、独自の毒性因子（腫瘍に対する武器として使用可能）、組織内で増殖する能力、抗生物質を投与することで細菌の個体数を制御できる可能性などから、がん治療の有望な候補であり、生きた微量医薬品です。しかし、細菌ベースのアプローチをがん治療に使用する場合の主な障害は、細胞毒性効果の可能性、悪性細胞を完全に溶解できないこと、ゲノム変更の可能性です。現在、研究者は、まったく新しいがん治療計画を検討し、作成しています。しかし、最良の代替療法を選択し、がん治療に使用するには、これらのアプローチを慎重に分析し、変更する必要があります。
その結果、免疫療法、幹細胞療法、ホルモン療法、樹状細胞に基づく免疫療法などの革新的な治療法が最近実践されるようになりました。悪性腫瘍の治療に実証済みの方法である化学療法は、他のマルチモーダル療法と併用すると効果的です。しかし、一部の患者では、多剤耐性（MDR）悪性細胞や転移の発生につながる可能性もあります。そのため、副作用が少なく、より効果的な現代の癌治療戦略と治療法が強く求められています。
がん免疫療法市場は、2022年から2029年の予測期間に13.5%の市場成長率を示すことが予想されています。がん免疫療法市場に関するデータブリッジ市場調査レポートは、予測期間を通じて普及すると予想されるさまざまな要因に関する分析と洞察を提供し、市場の成長への影響を示しています。心臓疾患の世界的な罹患率の上昇は、がん免疫療法市場の成長を加速させています。
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コンセプト
細菌がガンを治療できることは、1 世紀前から知られています。生きた、弱毒化した、または遺伝子組み換えされた偏性または通性嫌気性細菌種は、腫瘍に定着する生来の能力を持ち、腫瘍内で特異的に増殖して悪性細胞の形成を防止します。何百年もの間、腫瘍の自然退縮は微生物感染と関連付けられており、抗ガン治療として細菌を使用することへの関心が高まっています。骨肉腫外科医のウィリアム B. コーリー博士 (1862-1936) は、患者の治療に「コーリーの毒素」、つまり加熱殺菌した細菌と生きた細菌の組み合わせを使用した先駆者でした。残念ながら、コーリーの活動は、彼がやむを得ず中止したため、ほぼ 50 年間中断されました。現在、ガンと闘うためにいくつかの細菌種が生産されています。
細菌種の生体内での抗腫瘍活性を定義する重要な要素は、その遺伝子構成、感染挙動、および腫瘍微小環境です。1970 年代後半以降、FDA の承認を受けた表在性非筋層浸潤性膀胱がん (NMIBC) に対する唯一の細菌治療は、カルメット・ゲラン菌 (BCG) です。Mycobacterium bovis は、1900 年代初頭にパスツール研究所で弱毒化され、BCG 株として取得されました。通常、生きた細菌が患者の膀胱に繰り返し注入されます。BCG の反応予測因子は不明ですが、高リスク NMIBC の治療のゴールド スタンダードとして推奨されており、この疾患に対する膀胱内治療として最も成功し続けています。
細菌が示す数多くの特性は、がんの治療に役立てることができます。細菌とヒトの腫瘍微小環境との間の生化学的相互作用が、直接的かつ免疫介在性の抗がん効果を生み出します。細菌の運動性、腫瘍走化性、侵襲性、細胞傷害性、病原体関連分子パターン (PAMP) の構成/存在量などの重要な特性は菌株によって異なり、抗腫瘍反応を引き起こす方法に影響を与える可能性があります。
標的療法や免疫療法などのがん治療の最近の進歩により、現在では多くの種類のがんが治癒する可能性が高くなっています。正常な組織や細胞への毒性、深部腫瘍組織の治療における問題、腫瘍細胞の薬剤耐性の可能性は、新しい治療技術の開発における継続的な障害です。腫瘍を標的とする生きた細菌の利用は、これらの困難を克服する新しい治療選択肢を提供します。腫瘍を標的とする微生物は、ほとんどの治療法よりもがんを抑制する適応性があります。
細菌は腫瘍内に優先的に集まり増殖し、そこで抗がん免疫反応を引き起こすことができます。細菌は、単純な遺伝子工学または高度な合成バイオエンジニアリングを使用して、臨床要件に基づいて抗がん剤を生成および分配するようにさらに訓練することができます。臨床結果を改善するために、生きた腫瘍標的細菌を使用する治療戦略を、単独で、または既存の抗がん治療と組み合わせて使用することができます。動物腫瘍モデルでは、生きた腫瘍標的細菌は、腫瘍または腫瘍駆動リンパ節に特異的に定着し、腫瘍の増殖を抑制し、全身感染後の生存期間を延長することができます。たとえば、最もよく知られているサルモネラチフス菌の弱毒化株であるVNP20009は、腫瘍：肝臓の定着比が1000：1を超えており、マウスモデルで腫瘍の増殖と転移に対する強力な阻害効果を示します。野生型株と比較して10,000倍以上弱毒化されています。腫瘍を標的とする細菌は、患者への全身的害を最小限に抑え、浸透障壁を克服しながら、化学療法薬の効果を最大限に高めることができます。サイトカイン、細胞毒性薬、免疫調節薬、プロドラッグ変換酵素、および低分子干渉RNAは、標的癌送達（siRNA）の潜在的なペイロードの例です。さらに、腫瘍部位での抗癌ペイロードの蓄積を制限し、細菌の遺伝子発現を制御することで薬物送達のタイミングを管理することも考えられます。
微生物が癌を追い詰めて抑制するために使用するメカニズム
図1: 微生物が腫瘍を標的にするために使用するメカニズム
- 腫瘍の標的と増殖
細菌ベースの癌治療の主な利点は、特殊なメカニズムを通じて腫瘍を標的にできる能力です。現在、細菌は受動経路と能動経路の両方を使用して血液循環から腫瘍組織に侵入すると考えられています。細菌は、腫瘍動脈内の腫瘍壊死因子 (TNF) レベルの急激な上昇によって引き起こされる炎症により、腫瘍に流入する前に、まず無秩序な腫瘍血管系に受動的に閉じ込められる可能性があります。実際には、能動プロセスと受動プロセスの両方を使用して、細菌は腫瘍を正確に標的にすることができます。これらは株に依存したり、相互に排他的ではありません。宿主の免疫システムは、リステリア属の腫瘍標的戦略で重要な役割を果たします。
リステリア細胞は骨髄由来抑制細胞（MDSC）に直接感染し、その後細菌をTMEや樹状細胞（DC）やマクロファージなどの抗原提示細胞に輸送することができます。MDSC内のリステリア細胞はこの特定のメカニズムによって免疫クリアランスから保護されますが、健康な組織環境内のリステリア細胞はすぐにクリアされます。運動性は、細菌が腫瘍組織に深く入り込むことを可能にする重要な特性です。細菌は、化学療法薬に固有の受動的な拡散と制限された浸透とは対照的に、周囲の環境からエネルギーを得ることができる洗練された生物です。その結果、その輸送能力はエントロピー的に無限です。生きた細菌は、腫瘍をうまく標的にして浸透した後、活発に増殖することができます。腫瘍を持つ動物を使用した研究では、腫瘍：正常臓器の細菌比が10,000：120を超えました。チフス菌細胞は、静脈内投与の3日後に腫瘍組織1gあたり1×1010 CFUを超えました。これらの細菌は10日後もまだ数えられるほどでした。
- 腫瘍抑制
細菌の異常増殖による腫瘍の退縮は、さまざまな方法で誘発されます。TME では、いくつかの細菌株がさまざまな腫瘍抑制戦略を示します。サルモネラ属菌は毒素を産生するか、腫瘍細胞から栄養素を奪ってアポトーシスやオートファジーを引き起こし、腫瘍細胞を即座に死滅させます。さらに、サルモネラ感染により、腫瘍細胞でユニバーサル タンパク質コネキシン 43 (Cx43) がアップレギュレーションされ、腫瘍細胞と樹状細胞 (DC) 間のギャップ ジャンクションの形成が促進されます。リステリア属菌は、ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド リン酸オキシダーゼを活性化し、細胞内カルシウム レベルを上昇させて大量の活性酸素種 (ROS) を発生させるなど、固有の病原性能力により、腫瘍細胞を直接破壊することができます。
リステリア属菌は、腫瘍細胞に直接浸潤するか、または MDSC の免疫系を抑制することで間接的に腫瘍を損傷するという、2 つの作用機序を持つことがわかっています。同時に、リステリアを保有する MDSC のサブポピュレーションでは、IL-12 産生の増加によって免疫刺激表現型が誘導され、これが T 細胞および NK 細胞応答の強化をサポートし、リステリアに感染した腫瘍細胞を標的とします。両方の調査で、CD8+ T リンパ球が原発性癌と転移性癌の両方で腫瘍細胞を効果的に排除できることが実証されました。結論として、細菌感染は、TME 内の複雑な免疫細胞集団とその固有の抗癌効果を活性化することで、腫瘍退縮に最も大きく寄与すると仮定されています。基本的なメカニズムはさまざまであるという事実にもかかわらず、細菌は細菌株の高度な遺伝子工学によって増幅できる独特の免疫療法技術を提供する可能性が高いことは明らかです。
- 遺伝子組み換え細菌
細菌を改変して宿主免疫系に対する病原性を低減することも重要です。特定の毒性因子は、一部の細菌に固有の抗がん活性を引き起こす可能性があり、この点は強調する必要があります。抗がん作用を維持するためには、弱毒化を行う必要があります。たとえば、重要な毒性遺伝子は、致死的な株を無害な変異体に変換するために、ヒト感染症で削除されています。msbB および purI 遺伝子が削除されて、弱毒化された S. Typhimurium 株 VNP20009 が作成されました。この株は、腫瘍を持つマウスで広範囲に研究されており、潜在的な腫瘍標的特異性と腫瘍抑制特性を示しています。サルモネラ属では、msbB を削除することで敗血症性ショックの発生率が大幅に減少します。この削除により、LPS による TNF の誘導も大幅に減少します。
腫瘍特異的増殖を促進し、毒性を弱めるためのさらなる戦略として、細菌に特定の栄養素依存性変異を導入することが挙げられます。ロイシンとアルギニンを要求するサルモネラ菌株 A1-R は腫瘍に優先的に定着し、抗癌特性を持ち、腫瘍を化学療法に感受性にします。dal/dat 遺伝子座を不活性化して、細胞壁に含まれるアミノ酸 D-アラニンを要求する L. monocytogenes 菌株を作成しました。この変異菌株は細胞傷害性 T リンパ球を活性化する可能性があり、大幅に弱毒化されました。
- 腫瘍標的化の強化
細菌の腫瘍標的化を強化するために使用される工学技術は、抗癌効果と安全性を向上させることができます。ppGpp欠損株SHJ2037は、これらの結果を達成するために、細胞表面に腫瘍特異的リガンドを発現するように遺伝子操作されました。細菌表面での外膜タンパク質Aの生成を促進する目的で、v3インテグリンに結合するArg-Gly-Aspペプチドがそれに融合されました。v3インテグリンを過剰発現するMDA-MB-231乳がん細胞とMDA-MB-435黒色腫異種移植片では、結果として得られた株は腫瘍選択性が向上し、抗癌効果が著しく高まりました。さらに、リンパ腫関連抗原CD20や癌胎児性抗原などの腫瘍関連抗原が細菌の標的となっています。これらの株は、肝臓と脾臓での非特異的な細菌の蓄積を減らし、強力な抗癌効果を示しました。
細菌の本来の特性を低下させることなく細菌の注入能力を高めることで、プロバイオティクス菌株は腫瘍選択性が向上しました。Symbioflor-2 プロバイオティクス大腸菌細胞は肝臓と脾臓から速やかに除去され、腫瘍内にのみ残存し、腫瘍を効果的に標的としていることが実証されました。プロバイオティクス サルモネラ菌株に感染したマウスは、病理学的症状を示さずに高い細菌負荷に耐えましたが、この菌株は生体内での安全性は優れているものの、治療効果が低いため、ペイロード送達システムの改善が必要です。
- 薬物発現
腫瘍を標的とする細菌によって供給されるペイロードの大部分は、正常細胞と悪性細胞の両方に有害であるため、構成的発現よりもその生成の正確な制御が好まれます。ペイロード発現は、全身毒性を軽減しながら治療効果を最適化するために正確にトリガーできます。理論的には、薬剤をコードする遺伝子の上流に特定のプロモーター配列を導入することで、外部入力を介して転写制御を与え、プログラム可能な遺伝子発現システムを作成できます。このようなシステムにより、体内での薬剤合成の場所と時間を制御できます。この種の遺伝子をトリガーするために使用される方法は、多くの場合、内部、自己（クオラムセンシング-QS）、または外部の 3 つのカテゴリのいずれかに分類されます。
TME は、壊死、酸性度、低酸素状態など、細菌が検知して腫瘍特異性を高めるために利用できる独自の特性を持つ点で正常組織と異なります。たとえば、腫瘍組織内の低酸素環境でのフマル酸と硝酸の減少は、HIP-1 や pepT などの低酸素誘導性プロモーターの活性化を引き起こします。TME における腫瘍と正常組織の比率は 10,000 を超える場合があり、これにより QS を特定の遺伝子発現のスイッチとして使用することが可能になります。自動誘導因子、人工 LuxI タンパク質、および転写調節タンパク質 LuxR は、1 つの実用的な QS システムを制御します。細菌密度に依存する LuxI の産物である AHL は、LuxR を活性化し、標的とする遺伝子の転写を促進します。AHL 濃度依存 QS システムを使用して、細菌定着腫瘍で高度に発現する異種タンパク質が生成されています。
結論
ガン治療の諸刃の剣は細菌です。細菌をガン治療に使うことは可能であり、固形腫瘍はこのアプローチによく反応する可能性があります。しかし、この薬のマイナスで不可逆な副作用は、その広範な臨床使用を妨げました。ガンを治療できる弱毒化された細菌のいくつかは、これらのマイナス効果に対抗する試みとして最近特定され、研究されています。これらの細菌種は、ガン治療に使用した場合、マイナス効果は無視できるほど小さいか、まったくないと考えられています。細菌のみの治療の可能性は十分に実現されていないかもしれませんが、抗腫瘍剤、抗癌遺伝子、または免疫原性抗原としての変化、および他の治療プロセスとの組み合わせは、ガン治療の可能性を高めます。細菌を抗ガン剤として使用する分野はまだ比較的新しいため、細菌ベースのガン治療の臨床的重要性を調べるには、さらなる研究が必要です。レビューの結論によると、このガン治療は改善され、さらに研究される必要があります。
Data Bridge Market Research は、がん腫瘍プロファイリング市場は予測期間中に 12.75% の CAGR を達成すると予測しています。これは、2021 年に 93.5 億米ドルであった市場価値が、2029 年までに 244.4 億米ドルに急上昇することを示しています。「免疫アッセイ」は、サンプル内の分析対象物の存在と濃度を測定するのに役立つため、大規模な腫瘍プロファイリングの実施における用途が増加しているため、がん腫瘍プロファイリング市場の技術セグメントを支配しています。
この研究の詳細については、以下をご覧ください。 https://www.databridgemarketresearch.com/jp/reports/global-cancer-tumor-profiling-market
