Le cancer est une maladie grave résultant d’une prolifération cellulaire exponentielle et incontrôlée qui perturbe et endommage les organes. Cette maladie est reconnue comme l’un des problèmes majeurs auxquels sont confrontés les soins de santé et la médecine. Les traitements anticancéreux les plus courants sont la chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie. Différentes méthodes de traitement du cancer entraînent divers effets indésirables. Il a été démontré que les approches thérapeutiques conventionnelles présentent un certain nombre d’effets secondaires négatifs, une faible spécificité et sensibilité, de petites fenêtres thérapeutiques et, plus récemment, la formation de cellules tumorales résistantes à de tels traitements. Les bactéries sont une classe de micro-organismes procaryotes très prometteurs dans le traitement du cancer. À l’heure actuelle, les scientifiques s’intéressent à l’utilisation de microbes pour guérir le cancer.
Les bactéries sont des candidats prometteurs et des micromédicaments vivants pour les thérapies contre le cancer en raison de leur potentiel élevé de modification génétique pour les rendre non pathogènes, de leurs facteurs de virulence uniques (qui peuvent être utilisés comme armes contre les tumeurs), de leur capacité à proliférer dans les tissus et la possibilité de contrôler leur population en administrant des antibiotiques. Cependant, les principaux obstacles à l’utilisation d’approches bactériennes pour le traitement du cancer sont leurs effets cytotoxiques potentiels, leur incapacité à lyser complètement les cellules malignes et la possibilité d’altérations du génome. Actuellement, les chercheurs étudient et créent de tout nouveaux plans de traitement du cancer. Toutefois, pour choisir les meilleures thérapies alternatives et les utiliser dans le traitement du cancer, une analyse minutieuse et des modifications de ces approches sont nécessaires.
En conséquence, des modalités thérapeutiques innovantes telles que l’immunothérapie, la thérapie à base de cellules souches, l’hormonothérapie et l’immunothérapie à base de cellules dendritiques ont été récemment mises en pratique. La chimiothérapie, une méthode éprouvée de traitement des tumeurs malignes, peut être utile en conjonction avec d'autres thérapies multimodales. Cependant, chez certains patients, cela peut également conduire au développement de cellules malignes multirésistantes (MDR) et de métastases. Par conséquent, il existe un énorme besoin de stratégies et de thérapies modernes de traitement du cancer, plus efficaces tout en ayant moins d’effets secondaires.
Le marché de l’immunothérapie anticancéreuse devrait connaître une croissance du marché à un taux de 13,5 % au cours de la période de prévision de 2022 à 2029. Le rapport d’étude de marché Data Bridge sur le marché de l’immunothérapie anticancéreuse fournit une analyse et des informations sur les différents facteurs qui devraient prévaloir tout au long de la période de prévision. tout en apportant leurs impacts sur la croissance du marché. L’augmentation de la prévalence des troubles cardiaques à l’échelle mondiale accélère la croissance du marché de l’immunothérapie anticancéreuse.
Pour en savoir plus sur l’étude, visitez : https://www.databridgemarketresearch.com/fr/reports/global-cancer-immunotherapy-market
Le concept
On sait depuis un siècle que les bactéries peuvent traiter le cancer. Les espèces bactériennes anaérobies obligatoires ou facultatives vivantes, atténuées ou génétiquement modifiées ont la capacité innée de coloniser les tumeurs et sont capables de se reproduire dans les tumeurs avec spécificité, empêchant ainsi la formation de cellules malignes. Pendant des centaines d’années, la régression spontanée des tumeurs a été associée à une infection microbienne, ce qui a suscité l’intérêt pour l’utilisation de bactéries comme traitement anticancéreux. Le chirurgien du sarcome osseux, le Dr William B. Coley (1862-1936) fut un pionnier dans l'utilisation des « toxines de Coley », une combinaison de bactéries tuées par la chaleur et de bactéries vivantes, pour traiter ses patients. Le travail de Coley a malheureusement été interrompu pendant près de 50 ans lorsqu'il a été contraint d'arrêter. Plusieurs espèces bactériennes sont actuellement produites pour lutter contre le cancer.
Les éléments clés pour définir l'activité antitumorale d'une espèce bactérienne in vivo sont sa constitution génétique, son comportement infectieux et son microenvironnement tumoral. Depuis la fin des années 1970, le seul traitement bactérien du cancer de la vessie superficiel et non invasif sur le plan musculaire (NMIBC) qui a reçu l'approbation de la FDA est le Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Mycobacterium bovis a été atténué et acquis sous forme de souche BCG à l'Institut Pasteur au début des années 1900. Habituellement, des bactéries vivantes sont injectées à plusieurs reprises dans la vessie du patient. Bien que les facteurs de prédiction de la réponse du BCG soient inconnus, il est conseillé comme traitement de référence pour les NMIBC à haut risque et continue d'être le traitement intravésical le plus efficace pour cette affection.
De nombreux traits présentés par les bactéries pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Les interactions biochimiques entre les bactéries et le microenvironnement tumoral humain sont à l’origine des effets anticancéreux directs et à médiation immunitaire. Des caractéristiques importantes des bactéries, notamment leur motilité, la chimiotaxie tumorale, leur caractère invasif, leur capacité cytotoxique et la composition/abondance des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP), diffèrent entre les souches et peuvent avoir un impact sur la manière dont elles provoquent la réponse antitumorale.
De nombreux types de cancer ont désormais de meilleures chances d’être guéris grâce aux progrès récents des thérapies anticancéreuses telles que la thérapie ciblée et l’immunothérapie. Les toxicités pour les tissus et cellules normaux, les problèmes liés au traitement des tissus tumoraux profonds et le potentiel de résistance aux médicaments dans les cellules tumorales sont des obstacles persistants au développement de nouvelles techniques de traitement. L’utilisation de bactéries vivantes ciblant les tumeurs offre un nouveau choix thérapeutique qui surmonte ces difficultés. Les micro-organismes ciblant les tumeurs sont plus adaptables à la suppression du cancer que la majorité des traitements.
Les bactéries se rassemblent et se multiplient préférentiellement à l’intérieur des tumeurs, où elles peuvent déclencher des réponses immunitaires anticancéreuses. Les bactéries peuvent être davantage formées pour générer et distribuer des médicaments anticancéreux en fonction des exigences cliniques, en utilisant un simple génie génétique ou une bio-ingénierie synthétique avancée. Pour améliorer les résultats cliniques, les stratégies thérapeutiques utilisant des bactéries vivantes ciblant les tumeurs peuvent être utilisées seules ou en combinaison avec des traitements anticancéreux existants. Dans les modèles de tumeurs animales, les bactéries vivantes ciblant les tumeurs peuvent coloniser spécifiquement les tumeurs ou les ganglions lymphatiques induits par les tumeurs, supprimer la croissance tumorale et augmenter la durée de survie après une infection systémique. Par exemple, la souche atténuée la plus connue de Salmonella Typhimurium, VNP20009, a un rapport tumeur/colonisation hépatique supérieur à 1 000 : 1 et présente de forts effets inhibiteurs sur la croissance tumorale et les métastases dans les modèles murins. Elle a été atténuée plus de 10 000 fois par rapport à la souche sauvage. Les bactéries ciblant les tumeurs peuvent maximiser les effets des médicaments de chimiothérapie tout en minimisant les dommages systémiques pour le patient et en surmontant les barrières de pénétration. Les cytokines, les médicaments cytotoxiques, les immunomodulateurs, les enzymes de conversion de promédicaments et les ARN interférents courts sont des exemples de charges utiles potentielles pour une administration ciblée du cancer (siARN). Il est envisageable de limiter davantage l'accumulation de charges utiles anticancéreuses au niveau des localisations tumorales et de gérer le moment de l'administration des médicaments en contrôlant l'expression des gènes bactériens.
Mécanismes utilisés par les micro-organismes pour traquer et inhiber les cancers
Fig.1 : Mécanismes utilisés par les micro-organismes pour cibler les tumeurs
- Cible tumorale et prolifération
Le principal avantage de la thérapie anticancéreuse à base de bactéries est sa capacité à cibler les tumeurs avec précision grâce à des mécanismes spécialisés. À l’heure actuelle, on pense que les bactéries utilisent à la fois des voies passives et actives pour pénétrer dans les tissus tumoraux à partir de la circulation sanguine. Les bactéries peuvent d’abord s’piéger passivement dans le système vasculaire tumoral désordonné avant de pénétrer dans la tumeur en raison d’une inflammation provoquée par une augmentation soudaine des taux de facteur de nécrose tumorale (TNF) dans les artères tumorales. En réalité, les processus actifs et passifs peuvent tous deux être utilisés par les bactéries pour cibler précisément les tumeurs ; ils ne sont ni dépendants de la souche ni mutuellement exclusifs. Le système immunitaire de l’hôte joue un rôle clé dans la stratégie de ciblage des tumeurs de Listeria spp.
Les cellules de Listeria infectent directement les cellules myéloïdes suppressives (MDSC), qui peuvent ensuite transporter les bactéries vers les TME, ainsi que les cellules présentatrices d'antigènes comme les cellules dendritiques (DC) ou les macrophages. Les cellules de Listeria dans les MDSC sont protégées de la clairance immunitaire par ce mécanisme particulier, alors que les cellules de Listeria dans les milieux de tissus sains sont rapidement éliminées. La motilité est une caractéristique cruciale qui permet aux germes de pénétrer plus profondément dans les tissus tumoraux. Les bactéries sont des organismes vivants sophistiqués qui peuvent obtenir de l’énergie de leur environnement, contrairement à la dispersion passive et à la pénétration restreinte inhérentes aux médicaments chimiothérapeutiques. En conséquence, leur capacité de transport est entropiquement illimitée. Les bactéries vivantes peuvent se multiplier vigoureusement après avoir ciblé et pénétré avec succès les tumeurs. Un rapport tumeur/bactérie d'organe normal de plus de 10 000 : 120 a été observé dans une étude utilisant des animaux porteurs de tumeurs. Les cellules de Typhimurium ont atteint plus de 1 1010 UFC/g de tissu tumoral 3 jours après l'administration intraveineuse. Ces bactéries étaient encore dénombrables après 10 jours.
- Suppression des tumeurs
Un certain nombre de méthodes différentes provoquent une régression tumorale provoquée par une prolifération bactérienne. Dans les TME, plusieurs souches bactériennes présentent diverses stratégies de suppression tumorale. Salmonelles spp. produire des toxines ou priver les cellules tumorales de nutriments pour provoquer l’apoptose et/ou l’autophagie, entraînant la mort immédiate des cellules tumorales. De plus, l’infection à Salmonella peut provoquer une régulation positive de la protéine universelle Connexine 43 (Cx43) dans les cellules tumorales, favorisant ainsi le développement de jonctions lacunaires entre les cellules tumorales et les cellules dendritiques (DC). Listeria spp. peut directement détruire les cellules tumorales en raison de leurs capacités pathogènes inhérentes, qui incluent l’activation de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxydase et l’augmentation des niveaux de calcium intracellulaire, ce qui entraîne la production de grandes quantités d’espèces réactives de l’oxygène (ROS).
Listeria spp. il a été démontré qu'ils ont un double mécanisme d'action ; ils peuvent infiltrer directement les cellules tumorales ou endommager indirectement les tumeurs en supprimant le système immunitaire des MDSC. Un phénotype immunostimulant est simultanément induit dans une sous-population de MDSC porteuses de Listeria via une production accrue d'IL-12, qui soutient ensuite des réponses améliorées des cellules T et NK, qui ciblent ensuite les cellules tumorales infectées par Listeria. Les deux études ont démontré que les lymphocytes T CD8+ pouvaient éliminer efficacement les cellules tumorales dans les cancers primitifs et métastatiques. En conclusion, on émet l’hypothèse que l’infection bactérienne contribue de manière plus significative à la régression tumorale en activant une population de cellules immunitaires complexe dans les TME et en ses effets anticancéreux intrinsèques. Il est évident que les bactéries offrent probablement une technique d’immunothérapie distincte qui peut être amplifiée par une ingénierie génétique sophistiquée de souches bactériennes, malgré le fait que le mécanisme de base varie.
- Bactéries artificielles
Il est également crucial de concevoir des bactéries pour réduire leur pathogénicité envers le système immunitaire de l’hôte. Certains facteurs de virulence peuvent provoquer l'activité anticancéreuse inhérente de certaines bactéries ; il convient de le souligner. Afin de maintenir leur action anticancéreuse, une atténuation doit être réalisée. Par exemple, des gènes de virulence importants ont été supprimés dans les infections humaines pour transformer des souches mortelles en variantes inoffensives. Les gènes msbB et purI ont été supprimés pour créer la souche atténuée VNP20009 de S. Typhimurium, qui a fait l'objet de recherches approfondies chez des souris porteuses de tumeurs et présente une spécificité potentielle de ciblage des tumeurs et des propriétés suppressives de tumeurs. L'incidence du choc septique est significativement diminuée par la suppression de msbB dans le genre Salmonella. Cette suppression réduit également significativement l'induction du TNF par le LPS.
Une autre stratégie visant à améliorer la prolifération spécifique d'une tumeur avec atténuation de la virulence implique l'introduction de certaines mutations nutritives dépendantes dans les bactéries. La souche auxotrophique pour la leucine et l'arginine A1-R de Salmonella colonise préférentiellement les tumeurs, possède des propriétés anticancéreuses et rend les tumeurs plus sensibles à la chimiothérapie. Le locus dal/dat a été inactivé pour créer une souche de L. monocytogenes auxotrophe pour l'acide aminé D-alanine présent dans les parois cellulaires. Cette souche mutante pouvait activer les lymphocytes T cytotoxiques et était sévèrement atténuée.
- Amélioration du ciblage des tumeurs
Les techniques d’ingénierie utilisées pour améliorer le ciblage des tumeurs bactériennes peuvent améliorer l’efficacité et la sécurité anticancéreuses. La souche SHJ2037 déficiente en ppGpp a été génétiquement modifiée pour exprimer des ligands spécifiques de la tumeur à la surface cellulaire afin d'obtenir ces résultats. Dans le but de favoriser la production de protéine A de la membrane externe à la surface bactérienne, un peptide Arg-Gly-Asp qui se lie à l'intégrine v3 y a été fusionné. Dans les cellules de cancer du sein MDA-MB-231 et les xénogreffes de mélanome MDA-MB-435 surexprimant l'intégrine v3, la souche résultante a présenté une sélectivité tumorale améliorée et une efficacité anticancéreuse sensiblement plus élevée. De plus, les antigènes associés aux tumeurs, tels que l'antigène CD20 associé au lymphome et l'antigène carcinoembryonnaire, ont été ciblés par les bactéries. Ces souches ont réduit l’accumulation de bactéries non spécifiques dans le foie et la rate et ont démontré de puissants effets anticancéreux.
En augmentant la capacité d'injection des bactéries sans réduire leurs qualités intrinsèques, les souches probiotiques ont démontré une meilleure sélectivité tumorale. Les cellules probiotiques Symbioflor-2 d'E. coli ont été rapidement éliminées du foie et de la rate, et elles n'ont persisté que dans la tumeur, démontrant un ciblage efficace de la tumeur. Les souris infectées par une souche probiotique de Salmonella ont toléré une charge bactérienne élevée sans présenter de symptômes pathologiques, mais en raison de la faible efficacité thérapeutique de la souche, malgré son excellente sécurité in vivo, des améliorations du système de distribution de charge utile sont nécessaires.
- Expression de drogue
Étant donné que la majorité des charges utiles fournies par les bactéries qui ciblent les tumeurs sont dangereuses pour les cellules normales et malignes, un contrôle précis de leur production est préféré à leur expression constitutive. L'expression de la charge utile peut être déclenchée avec précision pour optimiser les effets thérapeutiques tout en réduisant la toxicité systémique. Théoriquement, en introduisant une certaine séquence promotrice en amont d'un gène codant pour un médicament, on peut conférer un contrôle transcriptionnel via des entrées externes et créer un système d'expression génique programmable. Un système comme celui-ci permet de contrôler le lieu et le moment de la synthèse du médicament in vivo. Les méthodes utilisées pour déclencher ce type de gène appartiennent souvent à l’une des trois catégories suivantes : interne, auto (quorum sensing-QS) ou externe.
Les TME diffèrent des tissus normaux en ce sens qu'ils présentent des caractéristiques uniques, notamment la nécrose, l'acidité et l'hypoxie, que les bactéries peuvent détecter et exploiter pour augmenter la spécificité tumorale. Par exemple, la diminution des fumarates et des nitrates dans l’environnement hypoxique au sein du tissu tumoral déclenche l’activation de promoteurs inductibles par l’hypoxie, tels que ceux de HIP-1 et pepT. Le rapport tumeur/tissu normal dans les TME pourrait dépasser 10 000, ce qui permet d'utiliser QS comme commutateur pour l'expression de certains gènes. Un auto-inducteur, la protéine artificielle LuxI et la protéine régulatrice transcriptionnelle LuxR contrôlent un système QS pratique. AHL, un produit de LuxI qui dépend de la densité bactérienne, active LuxR et favorise la transcription des gènes qu'il cible. Des protéines hétérologues hautement exprimées ont été produites dans des tumeurs colonisant des bactéries à l'aide de systèmes QS dépendants de la concentration d'AHL.
Conclusion
L’épée à double tranchant du traitement du cancer, ce sont les bactéries. Il est possible d’utiliser des bactéries comme traitement du cancer, et les tumeurs solides pourraient bien répondre à cette approche. Cependant, les effets secondaires négatifs et irréversibles de ce médicament ont empêché son utilisation clinique généralisée. Certains types atténués de bactéries capables de traiter le cancer ont récemment été identifiés et étudiés dans le but de lutter contre ces effets négatifs. On pense que ces espèces bactériennes ont des effets négatifs négligeables, voire nuls, lorsqu’elles sont utilisées dans le traitement du cancer. Bien que le potentiel thérapeutique des bactéries à elles seules ne soit pas pleinement exploité, leurs altérations en tant qu’agents antitumoraux, anti-oncogènes ou antigènes immunogènes, ainsi que leur combinaison avec d’autres processus thérapeutiques, augmenteront leur potentiel pour le traitement du cancer. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour examiner l’importance clinique du traitement du cancer à base de bactéries, car le domaine de l’utilisation des bactéries comme agent anticancéreux est encore relativement jeune. Selon les conclusions de la revue, cette thérapie anticancéreuse doit être améliorée et approfondie.
Data Bridge Market Research analyse que le marché du profilage des tumeurs cancéreuses devrait subir un TCAC de 12,75 % au cours de la période de prévision. Cela indique que la valeur du marché, qui était de 9,35 milliards de dollars en 2021, atteindrait 24,44 milliards de dollars d'ici 2029. Les « tests immunologiques » dominent le segment technologique du marché du profilage des tumeurs cancéreuses en raison de leur application croissante dans le profilage des tumeurs à grande échelle. car ils aident à mesurer la présence et la concentration d’analytes dans un échantillon.
Pour en savoir plus sur l’étude, visitez : https://www.databridgemarketresearch.com/fr/reports/global-cancer-tumor-profiling-market
