癌症是一种严重的疾病，由不受控制的、指数级的细胞增殖引起，这种增殖会干扰和损害器官。这种疾病被认为是医疗保健和医学面临的主要问题之一。最常见的癌症治疗方法是化疗、手术和放疗。不同的癌症治疗方法有各种不良反应。传统治疗方法已被证明具有许多负面副作用、特异性和敏感性低、治疗窗口小，而且最近还形成了对此类治疗有抗性的肿瘤细胞。细菌是一类原核微生物，在癌症治疗中具有巨大的应用前景。目前，科学家们对利用微生物治疗癌症很感兴趣。
细菌是癌症治疗的有希望的候选者和活体微药，因为它们具有很高的遗传改造潜力，可以使其无致病性，具有独特的毒力因子（可用作对抗肿瘤的武器），具有在组织中增殖的能力，并且可以通过施用抗生素来控制其数量。然而，使用基于细菌的方法治疗癌症的主要障碍是它们的潜在细胞毒性作用、无法完全溶解恶性细胞以及基因组改变的可能性。目前，研究人员正在研究和制定全新的癌症治疗方案。然而，要选择最好的替代疗法并将其用于癌症治疗，需要仔细分析和改变这些方法。
因此，免疫疗法、干细胞疗法、激素疗法和基于树突状细胞的免疫疗法等创新治疗模式最近已投入实践。化疗是一种久经考验的治疗恶性肿瘤的方法，可与其他多模式疗法结合使用。然而，在某些患者中，它也可能导致多药耐药 (MDR) 恶性细胞和转移的发展。因此，迫切需要更有效且副作用更少的现代癌症治疗策略和疗法。
预计在 2022 年至 2029 年的预测期内，癌症免疫治疗市场将以 13.5% 的速度增长。Data Bridge Market Research 关于癌症免疫治疗市场的报告提供了有关预计在整个预测期内普遍存在的各种因素的分析和见解，同时提供了它们对市场增长的影响。全球心脏病患病率的上升正在加速癌症免疫治疗市场的增长。
要了解有关该研究的更多信息，请访问： https://www.databridgemarketresearch.com/zh/reports/global-cancer-immunotherapy-market
这个概念
一个世纪以来，人们就知道细菌可以治疗癌症。活的、减毒的或基因改造的专性或兼性厌氧菌种具有在肿瘤中定殖的先天能力，并且能够特异性地在肿瘤中繁殖，从而阻止恶性细胞的形成。数百年来，自发性肿瘤消退一直与微生物感染有关，这引发了人们对使用细菌作为抗癌治疗的兴趣。骨肉瘤外科医生威廉·B·科利 (William B. Coley) 博士 (1862-1936) 是使用“科利毒素”治疗患者的先驱，科利毒素是热灭活细菌和活细菌的组合。不幸的是，科利被迫停止工作，他的工作停止了近 50 年。目前正在生产几种细菌来对抗癌症。
定义细菌物种体内抗肿瘤活性的关键因素是其基因组成、感染行为和肿瘤微环境。自 20 世纪 70 年代末以来，唯一获得 FDA 批准的浅表非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 细菌疗法是卡介苗 (BCG)。20 世纪初，牛分枝杆菌在巴斯德研究所被减毒并作为 BCG 菌株获得。通常，将活细菌反复注射到患者的膀胱中。尽管 BCG 的反应预测因素尚不清楚，但它被建议作为高风险 NMIBC 治疗的黄金标准，并且仍然是这种疾病最成功的膀胱内治疗。
细菌表现出的多种特性可能有助于治疗癌症。细菌与人类肿瘤微环境之间的生化相互作用产生了直接和免疫介导的抗癌作用。细菌的重要特性，包括其运动性、肿瘤趋化性、侵袭性、细胞毒性能力和病原体相关分子模式 (PAMP) 组成/丰度，在不同菌株之间有所不同，并可能对其如何引起抗肿瘤反应产生影响。
由于靶向治疗和免疫治疗等癌症治疗的最新进展，许多癌症类型现在有更好的治愈机会。对正常组织和细胞的毒性、治疗深层肿瘤组织的问题以及肿瘤细胞产生耐药性的可能性是开发新治疗技术的持续障碍。活的肿瘤靶向细菌的使用提供了一种克服这些困难的新型治疗选择。肿瘤靶向微生物在抑制癌症方面比大多数治疗方法更具适应性。
细菌优先在肿瘤内聚集和繁殖，在那里它们可以触发抗癌免疫反应。可以使用简单的基因工程或先进的合成生物工程进一步训练细菌，使其根据临床需求生成和分配抗癌药物。为了改善临床结果，利用活的肿瘤靶向细菌的治疗策略可以单独使用，也可以与现有的抗癌治疗结合使用。在动物肿瘤模型中，活的肿瘤靶向细菌可以特异性地定植于肿瘤或肿瘤驱动的淋巴结，抑制肿瘤生长，并延长全身感染后的存活时间。例如，最著名的鼠伤寒沙门氏菌减毒菌株 VNP20009 的肿瘤：肝脏定植比大于 1000:1，并且在小鼠模型中表现出对肿瘤生长和转移的强烈抑制作用。与野生型菌株相比，它的减毒率超过 10,000 倍。肿瘤靶向细菌可以最大限度地发挥化疗药物的效果，同时最大限度地减少对患者的全身伤害并克服渗透障碍。细胞因子、细胞毒性药物、免疫调节剂、前体药物转换酶和短干扰 RNA 是针对癌症递送 (siRNA) 的潜在有效载荷的例子。可以进一步限制抗癌有效载荷在肿瘤位置的积累，并通过控制细菌基因表达来控制药物递送的时间。
微生物追踪和抑制癌症的机制
图1：微生物攻击肿瘤的机制
- 肿瘤靶点与增殖
细菌癌症治疗的主要优势在于它能够通过专门的机制特异性地靶向肿瘤。目前，人们认为细菌通过血液循环进入肿瘤组织既有被动途径也有主动途径。细菌可能首先被动地将自己困在紊乱的肿瘤血管中，然后由于肿瘤动脉中肿瘤坏死因子 (TNF) 水平突然升高引起的炎症而流入肿瘤。实际上，主动和被动过程都可以被细菌用来精确地靶向肿瘤；它们既不依赖于菌株也不相互排斥。宿主免疫系统在李斯特菌属肿瘤靶向策略中起着关键作用。
李斯特菌细胞直接感染髓系抑制细胞 (MDSC)，后者随后可将细菌运送至 TME，以及抗原呈递细胞，如树突状细胞 (DC) 或巨噬细胞。MDSC 中的李斯特菌细胞通过这种特殊机制免受免疫清除，而健康组织环境中的李斯特菌细胞则很快被清除。运动性是允许细菌更深入地进入肿瘤组织的关键特征。细菌是复杂的生物体，可以从周围环境中获取能量，而化疗药物固有的被动扩散和受限渗透则相反。因此，它们的运输能力是熵无限的。活细菌在成功瞄准和穿透肿瘤后可以旺盛繁殖。在一项使用肿瘤动物的研究中，肿瘤：正常器官细菌比率超过 10,000:120。静脉注射 3 天后，鼠伤寒沙门氏菌细胞达到肿瘤组织中 1 1010 CFU/g 以上。 10天后这些细菌仍然可以计数。
- 肿瘤抑制
有多种不同的方法可以诱导细菌过度生长引起的肿瘤消退。在 TME 中，几种细菌菌株表现出各种肿瘤抑制策略。沙门氏菌属产生毒素或使肿瘤细胞缺乏营养，从而引起细胞凋亡和/或自噬，导致肿瘤细胞立即死亡。此外，沙门氏菌感染可导致肿瘤细胞中通用蛋白质连接蛋白 43 (Cx43) 上调，从而促进肿瘤细胞和树突状细胞 (DC) 之间间隙连接的发展。李斯特菌属可以直接破坏肿瘤细胞，因为它们具有固有的致病能力，包括激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和提高细胞内钙水平，从而产生大量的活性氧 (ROS)。
李斯特菌属已被证明具有双重作用机制；它们可以直接渗透肿瘤细胞或通过抑制 MDSC 的免疫系统间接损害肿瘤。通过增加 IL-12 的产生，在携带李斯特菌的 MDSC 亚群中同时诱导免疫刺激表型，然后支持增强的 T 细胞和 NK 细胞反应，然后靶向感染李斯特菌的肿瘤细胞。两项研究都表明，CD8+ T 淋巴细胞可以有效消除原发性和转移性癌症中的肿瘤细胞。总之，我们假设细菌感染通过激活 TME 中的复杂免疫细胞群及其内在的抗癌作用对肿瘤消退贡献最大。很明显，尽管基本机制各不相同，但细菌可能提供一种独特的免疫治疗技术，可以通过细菌菌株的复杂基因工程来放大。
- 工程细菌
对细菌进行改造以降低其对宿主免疫系统的致病性也至关重要。某些毒力因子可能导致某些细菌具有固有的抗癌活性；这一点应该强调。为了保持它们的抗癌作用，必须进行减毒。例如，在人类感染中，重要的毒力基因已被删除，以将致命的菌株转化为无害的变体。msbB 和 purI 基因被删除以产生减毒的鼠伤寒沙门氏菌菌株 VNP20009，该菌株已在患有肿瘤的小鼠中进行了广泛的研究，并表现出潜在的肿瘤靶向特异性和肿瘤抑制特性。沙门氏菌属中删除 msbB 可显著降低脓毒症休克的发病率。这种删除还显著降低了 LPS 对 TNF 的诱导。
另一种通过降低毒性来增强肿瘤特异性增殖的策略是在细菌中引入某些营养依赖性突变。亮氨酸和精氨酸营养缺陷型 A1-R 沙门氏菌菌株优先定植于肿瘤，具有抗癌特性，使肿瘤更容易接受化疗。dal/dat 基因位点被灭活，以产生一种单核细胞增生李斯特菌菌株，该菌株缺乏存在于细胞壁中的氨基酸 D-丙氨酸。这种突变菌株可以激活细胞毒性 T 淋巴细胞，并且毒性严重减弱。
- 肿瘤靶向增强
用于增强细菌肿瘤靶向性的工程技术可以提高抗癌功效和安全性。ppGpp 缺陷菌株 SHJ2037 经过基因改造，在细胞表面表达肿瘤特异性配体，从而实现这些结果。为了促进细菌表面外膜蛋白 A 的产生，将与 v3 整合素结合的 Arg-Gly-Asp 肽与其融合。在过度表达 v3 整合素的 MDA-MB-231 乳腺癌细胞和 MDA-MB-435 黑色素瘤异种移植中，所得菌株显示出更好的肿瘤选择性和明显更高的抗癌功效。此外，肿瘤相关抗原（如淋巴瘤相关抗原 CD20 和癌胚抗原）已成为细菌的靶向对象。这些菌株降低了肝脏和脾脏中非特异性细菌的积聚，并表现出强大的抗癌作用。
通过提高细菌的注射能力而不降低其内在特性，益生菌菌株表现出更好的肿瘤选择性。Symbioflor-2 益生菌大肠杆菌细胞迅速从肝脏和脾脏中消除，并且只在肿瘤中持续存在，证明了有效的肿瘤靶向性。感染益生菌沙门氏菌菌株的小鼠可以耐受高细菌负荷而不会出现任何病理症状，但由于该菌株的治疗效果较差（尽管其在体内具有出色的安全性），因此需要改进有效载荷输送系统。
- 药物表达
由于细菌提供的针对肿瘤的有效载荷大部分对正常细胞和恶性细胞都有害，因此，与其进行组成性表达，不如精确控制其产生。可以精确触发有效载荷表达以优化治疗效果，同时降低全身毒性。理论上，通过在编码药物的基因上游引入某个启动子序列，可以通过外部输入赋予转录控制并创建可编程的基因表达系统。这样的系统可以控制体内药物合成的位置和时间。触发此类基因的方法通常分为以下三类：内部、自身（群体感应-QS）或外部。
TME 与正常组织不同，它们具有独特的特性，包括坏死、酸性和缺氧，细菌可以检测并利用这些特性来增加肿瘤特异性。例如，肿瘤组织缺氧环境中的富马酸和硝酸盐减少会触发缺氧诱导启动子的激活，例如 HIP-1 和 pepT。TME 中的肿瘤与正常组织比率可能超过 10,000，这使得可以使用 QS 作为某些基因表达的开关。自动诱导剂、人工 LuxI 蛋白和转录调控蛋白 LuxR 控制一个实用的 QS 系统。AHL 是 LuxI 的产物，它依赖于细菌密度，可激活 LuxR 并促进其靶向基因的转录。使用 AHL 浓度依赖性 QS 系统，已在细菌定植肿瘤中产生了高表达的异源蛋白。
结论
细菌是癌症治疗的双刃剑。细菌可以作为癌症治疗手段，而且这种方法对实体瘤可能反应良好。然而，这种药物的负面、不可逆的副作用阻碍了其在临床上的广泛应用。最近，人们发现并研究了一些可以治疗癌症的减毒细菌，以对抗这些负面影响。人们认为，这些细菌物种在用于癌症治疗时几乎没有负面影响。虽然细菌本身的治疗潜力可能尚未完全实现，但它们作为抗肿瘤剂、抗癌基因或免疫原性抗原的改变，以及它们与其他治疗过程的结合，将增加它们在癌症治疗中的潜力。需要进一步研究以检验细菌癌症治疗的临床重要性，因为使用细菌作为抗癌剂的领域仍然相对年轻。根据该评论的结论，这种癌症治疗方法必须得到改进和进一步探索。
Data Bridge Market Research 分析称，预计癌症肿瘤分析市场在预测期内的复合年增长率将达到 12.75%。这意味着市场价值（2021 年为 93.5 亿美元）到 2029 年将飙升至 244.4 亿美元。“免疫测定”在癌症肿瘤分析市场的技术领域占据主导地位，因为它在大规模进行肿瘤分析中的应用越来越多，有助于测量样本中分析物的存在和浓度。
要了解有关该研究的更多信息，请访问： https://www.databridgemarketresearch.com/zh/reports/global-cancer-tumor-profiling-market
