Рак – это серьезное заболевание, возникающее в результате неконтролируемого экспоненциального размножения клеток, которое нарушает работу органов и повреждает их. Это заболевание признано одной из основных проблем, стоящих перед здравоохранением и медициной. Наиболее распространенными методами лечения рака являются химиотерапия, хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Различные методы лечения рака имеют различные побочные эффекты. Было показано, что традиционные подходы к терапии имеют ряд негативных побочных эффектов, низкую специфичность и чувствительность, малые терапевтические окна и, в последнее время, образование опухолевых клеток, устойчивых к такому лечению. Бактерии представляют собой класс прокариотических микроорганизмов, которые открывают огромные перспективы для использования в лечении рака. На данный момент учёные заинтересованы в использовании микробов для лечения рака.
Бактерии являются многообещающими кандидатами и живыми микропрепаратами для лечения рака из-за их высокого потенциала генетической модификации, чтобы сделать их непатогенными, их уникальных факторов вирулентности (которые можно использовать в качестве оружия против опухолей), их способности размножаться в тканях и возможность контролировать свою популяцию путем введения антибиотиков. Однако основными препятствиями для использования подходов на основе бактерий для лечения рака являются их потенциальная цитотоксичность, неспособность полностью лизировать злокачественные клетки и возможность изменений генома. В настоящее время исследователи изучают и создают совершенно новые планы лечения рака. Однако, чтобы выбрать лучшие альтернативные методы лечения и использовать их в лечении рака, необходим тщательный анализ и изменение этих подходов.
В результате в последнее время на практике стали применяться инновационные терапевтические методы, такие как иммунотерапия, терапия на основе стволовых клеток, гормональная терапия и иммунотерапия на основе дендритных клеток. Химиотерапия, проверенный метод лечения злокачественных новообразований, может быть полезна в сочетании с другими мультимодальными методами лечения. Однако у некоторых пациентов это может также привести к развитию злокачественных клеток с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и метастазов. Таким образом, существует огромная потребность в современных стратегиях и методах лечения рака, которые были бы более эффективными и имели бы меньше побочных эффектов.
Ожидается, что в прогнозируемый период с 2022 по 2029 год на рынке иммунотерапии рака будет наблюдаться рост рынка на 13,5%. Отчет Data Bridge Market Research о рынке иммунотерапии рака содержит анализ и понимание различных факторов, которые, как ожидается, будут преобладать в течение прогнозируемого периода. обеспечивая при этом свое влияние на рост рынка. Рост распространенности заболеваний сердца во всем мире способствует росту рынка иммунотерапии рака.
Чтобы узнать больше об исследовании, посетите: https://www.databridgemarketresearch.com/ru/reports/global-cancer-immunotherapy-market
Концепт
Уже столетие известно, что бактерии могут лечить рак. Живые, аттенуированные или генетически измененные облигатные или факультативные анаэробные виды бактерий обладают врожденной способностью колонизировать опухоли и способны специфично размножаться в опухолях, предотвращая образование злокачественных клеток. На протяжении сотен лет спонтанная регрессия опухоли была связана с микробной инфекцией, что вызвало интерес к использованию бактерий в качестве противоракового лечения. Хирург костной саркомы доктор Уильям Б. Коли (1862–1936) был пионером в использовании «токсинов Коли», комбинации убитых нагреванием бактерий и живых бактерий, для лечения своих пациентов. К сожалению, роды Коули были остановлены почти на 50 лет, когда он был вынужден прекратить их. В настоящее время производятся несколько видов бактерий для борьбы с раком.
Ключевыми элементами определения противоопухолевой активности видов бактерий in vivo являются их генетический состав, инфекционное поведение и микроокружение опухоли. С конца 1970-х годов единственным бактериальным средством лечения поверхностного неинвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), получившим одобрение FDA, является Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Mycobacterium bovis была аттенуирована и приобретена как штамм БЦЖ в Институте Пастера в начале 1900-х годов. Обычно в мочевой пузырь пациента повторно вводят живые бактерии. Хотя факторы прогнозирования ответа БЦЖ неизвестны, она считается золотым стандартом терапии НМИРМЖ высокого риска и продолжает оставаться наиболее успешным внутрипузырным методом лечения этого состояния.
Многочисленные свойства бактерий могут быть полезны при лечении рака. Биохимические взаимодействия между бактериями и микроокружением опухоли человека являются причиной прямых и иммуноопосредованных противораковых эффектов. Важные характеристики бактерий, включая их подвижность, хемотаксис опухоли, инвазивность, цитотоксическую способность и состав/обилие патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP), различаются между штаммами и могут влиять на то, как они вызывают противоопухолевый ответ.
Многие виды рака теперь имеют больше шансов на излечение благодаря недавним достижениям в области лечения рака, таких как таргетная терапия и иммунотерапия. Токсичность для нормальных тканей и клеток, проблемы лечения глубоких опухолевых тканей и потенциальная устойчивость опухолевых клеток к лекарствам являются постоянными препятствиями для разработки новых методов лечения. Использование живых бактерий, нацеленных на опухоли, предлагает новый терапевтический выбор, который преодолевает эти трудности. Микроорганизмы, нацеленные на опухоль, более адаптируются к подавлению рака, чем большинство методов лечения.
Бактерии преимущественно собираются и размножаются внутри опухолей, где они могут вызвать противораковый иммунный ответ. Бактерии можно дополнительно обучить производить и распространять противораковые лекарства на основе клинических требований с использованием простой генной инженерии или передовой синтетической биоинженерии. Для улучшения клинических результатов терапевтические стратегии с использованием живых бактерий, нацеленных на опухоли, могут использоваться либо отдельно, либо в сочетании с существующими противораковыми методами лечения. В моделях опухолей на животных живые бактерии, нацеленные на опухоли, могут специфически колонизировать опухоли или опухолевые лимфатические узлы, подавлять рост опухоли и увеличивать время выживания после системной инфекции. Например, наиболее известный аттенуированный штамм Salmonella Typhimurium, VNP20009, имеет соотношение опухоль: колонизация печени более 1000:1 и проявляет сильное ингибирующее действие на рост опухоли и метастазирование на моделях мышей. Он был ослаблен более чем в 10 000 раз по сравнению со штаммом дикого типа. Бактерии, нацеленные на опухоль, могут максимизировать эффект химиотерапевтических препаратов, минимизируя при этом системный вред пациенту и преодолевая барьеры проникновения. Цитокины, цитотоксические препараты, иммуномодуляторы, ферменты, конвертирующие пролекарства, и короткие интерферирующие РНК являются примерами потенциальной полезной нагрузки для адресной доставки рака (миРНК). Можно дополнительно ограничить накопление противораковой нагрузки в местах расположения опухоли и управлять сроками доставки лекарств путем контроля экспрессии бактериальных генов.
Механизмы, которые микроорганизмы используют для выслеживания и подавления рака
Рис.1: Механизмы, используемые микроорганизмами для воздействия на опухоли
- Мишень опухоли и пролиферация
Основным преимуществом бактериальной терапии рака является ее способность точечно воздействовать на опухоли с помощью специализированных механизмов. На данный момент считается, что бактерии используют как пассивные, так и активные пути проникновения в опухолевую ткань из кровообращения. Бактерии могут сначала пассивно захватываться в нарушенной сосудистой сети опухоли, а затем проникнуть в опухоль из-за воспаления, вызванного внезапным повышением уровня фактора некроза опухоли (TNF) в опухолевых артериях. В действительности, как активные, так и пассивные процессы могут использоваться бактериями для точного воздействия на опухоли; они не являются ни штаммозависимыми, ни взаимоисключающими. Иммунная система хозяина играет ключевую роль в стратегии воздействия на опухоли Listeria spp.
Клетки листерий непосредственно инфицируют клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC), которые впоследствии могут транспортировать бактерии в ТМЕ, а также антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки (ДК) или макрофаги. Клетки листерий в MDSC защищены от иммунного клиренса с помощью этого конкретного механизма, тогда как клетки листерий в среде здоровых тканей быстро очищаются. Подвижность является важнейшей характеристикой, которая позволяет микробам более глубоко проникать в опухолевую ткань. Бактерии — это сложные живые организмы, которые могут получать энергию из окружающей среды, в отличие от пассивного рассеяния и ограниченного проникновения, свойственных химиотерапевтическим препаратам. В результате их транспортная способность энтропийно безгранична. Живые бактерии могут активно размножаться после успешного воздействия на опухоли и проникновения в них. В исследовании с участием животных с опухолями было обнаружено соотношение опухолей и нормальных бактерий в органе более 10 000:120. Клетки Typhimurium достигали более 1 1010 КОЕ/г опухолевой ткани через 3 дня после внутривенного введения. Эти бактерии все еще можно было подсчитать через 10 дней.
- Подавление опухоли
Ряд различных методов индуцирует регрессию опухоли, вызванную избыточным бактериальным ростом. При ТМЭ несколько бактериальных штаммов демонстрируют различные стратегии подавления опухоли. виды сальмонеллы. вырабатывают токсины или лишают опухолевые клетки питательных веществ, вызывая апоптоз и/или аутофагию, что приводит к немедленной гибели опухолевых клеток. Кроме того, инфекция сальмонеллы может вызвать активацию универсального белка коннексина 43 (Cx43) в опухолевых клетках, способствуя развитию щелевых контактов между опухолевыми клетками и дендритными клетками (ДК). виды Listeria. могут напрямую разрушать опухолевые клетки из-за присущих им патогенных способностей, которые включают активацию никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы и повышение внутриклеточного уровня кальция, что приводит к образованию большого количества активных форм кислорода (АФК).
виды Listeria. было показано, что они имеют двойной механизм действия; они могут напрямую проникать в опухолевые клетки или косвенно повреждать опухоли, подавляя иммунную систему MDSC. Иммуностимулирующий фенотип одновременно индуцируется в субпопуляции MDSC, несущих листерии, за счет увеличения продукции IL-12, который затем поддерживает усиление ответов Т- и NK-клеток, которые затем нацелены на инфицированные листериями опухолевые клетки. Оба исследования показали, что CD8+ Т-лимфоциты могут эффективно уничтожать опухолевые клетки как при первичном, так и при метастатическом раке. В заключение предполагается, что бактериальная инфекция в наибольшей степени способствует регрессии опухоли за счет активации сложной популяции иммунных клеток в ТМЭ и ее присущих противораковых эффектов. Очевидно, что бактерии, вероятно, предлагают особый метод иммунотерапии, который можно усилить с помощью сложной генной инженерии бактериальных штаммов, несмотря на то, что основной механизм варьируется.
- Инженерные бактерии
Также крайне важно создать бактерии, чтобы снизить их патогенность по отношению к иммунной системе хозяина. Определенные факторы вирулентности могут вызывать присущую некоторым бактериям противораковую активность; это следует выделить. Чтобы сохранить их противораковое действие, необходимо провести аттенуацию. Например, при инфекциях человека были удалены важные гены вирулентности, чтобы превратить смертельно смертельные штаммы в безвредные варианты. Гены msbB и purI были удалены для создания аттенуированного штамма S. Typhimurium VNP20009, который был тщательно исследован на мышах с опухолями и проявляет потенциальную специфичность в отношении опухоли и опухолесупрессивные свойства. Частота септического шока значительно снижается за счет удаления msbB в роде Salmonella. Эта делеция также значительно снижает индукцию TNF ЛПС.
Дальнейшая стратегия усиления опухолеспецифической пролиферации с ослаблением вирулентности предполагает введение в бактерии определенных мутаций, зависящих от питательных веществ. Ауксотрофный по лейцину и аргинину штамм сальмонеллы A1-R преимущественно колонизирует опухоли, обладает противораковыми свойствами и делает опухоли более восприимчивыми к химиотерапии. Локус dal/dat был инактивирован для создания штамма L. monocytogenes, который является ауксотрофным по аминокислоте D-аланину, обнаруженной в клеточных стенках. Этот мутантный штамм мог активировать цитотоксические Т-лимфоциты и был сильно ослаблен.
- Улучшение нацеливания на опухоль
Инженерные методы, используемые для усиления воздействия на бактериальные опухоли, могут повысить эффективность и безопасность противораковой терапии. Для достижения этих результатов штамм SHJ2037 с дефицитом ppGpp был генетически изменен для экспрессии опухолеспецифических лигандов на поверхности клеток. С целью стимулирования продукции белка А внешней мембраны на поверхности бактерий к нему был слит пептид Arg-Gly-Asp, который связывается с интегрином v3. В клетках рака молочной железы MDA-MB-231 и ксенотрансплантатах меланомы MDA-MB-435, сверхэкспрессирующих интегрин v3, полученный штамм продемонстрировал улучшенную селективность в отношении опухолей и заметно более высокую противораковую эффективность. Кроме того, бактерии нацелены на опухолеассоциированные антигены, такие как ассоциированный с лимфомой антиген CD20 и карциноэмбриональный антиген. Эти штаммы снизили накопление неспецифических бактерий в печени и селезенке и продемонстрировали мощный противораковый эффект.
Повышая инъекционную способность бактерий без снижения их внутренних качеств, пробиотические штаммы продемонстрировали лучшую селективность в отношении опухолей. Пробиотические клетки симбиофлора-2 E. coli были быстро элиминированы из печени и селезенки и сохранялись только в опухоли, демонстрируя эффективное нацеливание на опухоль. Мыши, инфицированные пробиотическим штаммом сальмонеллы, переносили высокую бактериальную нагрузку без каких-либо патологических симптомов, но из-за плохой терапевтической эффективности штамма – несмотря на его превосходную безопасность in vivo – необходимы улучшения в системе доставки полезной нагрузки.
- Выражение наркотиков
Поскольку большая часть полезной нагрузки, поставляемой бактериями, нацеленными на опухоли, опасна как для нормальных, так и для злокачественных клеток, точный контроль над их производством предпочтительнее конститутивной экспрессии. Экспрессию полезной нагрузки можно точно запустить для оптимизации терапевтического эффекта и одновременного снижения системной токсичности. Теоретически, вводя определенную последовательность промотора перед геном, кодирующим лекарство, можно обеспечить контроль транскрипции посредством внешних входов и создать программируемую систему экспрессии генов. Такая система позволяет контролировать место и время синтеза лекарств in vivo. Методы, используемые для запуска этого типа гена, часто попадают в одну из следующих трех категорий: внутренние, собственные (чувство кворума — QS) или внешние.
ТМЭ отличаются от нормальной ткани тем, что они обладают уникальными характеристиками, включая некроз, кислотность и гипоксию, которые бактерии могут обнаружить и использовать для повышения специфичности опухоли. Например, снижение фумарата и нитрата в гипоксической среде внутри опухолевой ткани запускает активацию индуцируемых гипоксией промоторов, таких как HIP-1 и pepT. Соотношение опухолей и нормальных тканей при ТМЭ может превышать 10 000, что позволяет использовать QS в качестве переключателя экспрессии определенных генов. Аутоиндуктор, искусственный белок LuxI и белок, регулирующий транскрипцию LuxR, контролируют одну практическую систему QS. АГЛ, продукт LuxI, который зависит от плотности бактерий, активирует LuxR и стимулирует транскрипцию генов, на которые он нацелен. Высокоэкспрессированные гетерологичные белки были получены в колонизирующих бактерии опухолях с использованием QS-систем, зависящих от концентрации АГЛ.
Заключение
Обоюдоострый меч в лечении рака – это бактерии. Бактерии можно использовать для лечения рака, и солидные опухоли могут хорошо реагировать на этот подход. Однако негативные, необратимые побочные эффекты этого лекарства помешали его широкому клиническому использованию. Недавно были идентифицированы и исследованы некоторые ослабленные виды бактерий, способные лечить рак, с целью борьбы с этими негативными последствиями. Считается, что эти виды бактерий оказывают незначительное или вообще не оказывают негативного воздействия при использовании в терапии рака. Хотя терапевтический потенциал самих бактерий может быть не полностью реализован, их изменения в качестве противоопухолевых агентов, антионкогенов или иммуногенных антигенов, а также их сочетание с другими терапевтическими процессами повысят их потенциал для лечения рака. Необходимы дальнейшие исследования для изучения клинической значимости бактериальной терапии рака, поскольку область использования бактерий в качестве противоракового агента все еще относительно молода. Согласно выводам обзора, эту терапию рака необходимо совершенствовать и изучать дальше.
По данным Data Bridge Market Research, среднегодовой темп роста рынка профилирования раковых опухолей составит 12,75% в течение прогнозируемого периода. Это указывает на то, что рыночная стоимость, которая в 2021 году составляла 9,35 миллиарда долларов США, к 2029 году вырастет до 24,44 миллиарда долларов США. «Иммуноанализы» доминируют в технологическом сегменте рынка профилирования раковых опухолей из-за растущего применения в проведении профилирования опухолей в больших масштабах. поскольку они помогают измерить присутствие и концентрацию аналитов в образце.
Чтобы узнать больше об исследовании, посетите: https://www.databridgemarketresearch.com/ru/reports/global-cancer-tumor-profiling-market
