암은 확인되지 않은 기하급수적인 세포 증식으로 인해 장기를 교란하고 손상시키는 심각한 질병입니다. 이 질병은 의료와 의학이 직면한 주요 문제 중 하나로 인식되어 왔습니다. 가장 흔한 암 치료법은 화학요법, 수술, 방사선요법이다. 다양한 암 치료 방법에는 다양한 부작용이 있습니다. 기존의 치료법은 여러 가지 부정적인 부작용, 낮은 특이성과 민감도, 작은 치료 창, 그리고 최근에는 그러한 치료법에 내성이 있는 종양 세포의 형성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 박테리아는 암 치료에 엄청난 사용 가능성을 제공하는 원핵 미생물의 한 종류입니다. 현재 과학자들은 암을 치료하기 위해 미생물을 사용하는 데 관심이 있습니다.
박테리아는 유전자 변형을 통해 비병원성으로 만들 수 있는 높은 잠재력, 고유한 병독성 인자(종양에 대항하는 무기로 사용될 수 있음), 조직에서 증식할 수 있는 능력 및 항생제를 투여하여 인구를 통제할 수 있는 가능성. 그러나 암 치료를 위해 박테리아 기반 접근법을 사용하는 데 있어 주요 장애물은 잠재적인 세포 독성 효과, 악성 세포를 완전히 용해할 수 없는 능력, 게놈 변경 가능성입니다. 현재 연구자들은 새로운 암 치료 계획을 조사하고 수립하고 있습니다. 그러나 최고의 대체 치료법을 선택하고 이를 암 치료에 사용하려면 이러한 접근법에 대한 신중한 분석과 변화가 필요합니다.
그 결과 최근에는 면역치료, 줄기세포 기반 치료, 호르몬 치료, 수지상세포 기반 면역치료 등 혁신적인 치료 방식이 실용화되고 있다. 악성 종양을 치료하는 검증된 방법인 화학요법은 다른 복합 요법과 함께 유용할 수 있습니다. 그러나 일부 환자에서는 다제내성(MDR) 악성 세포 및 전이가 발생할 수도 있습니다. 따라서 부작용은 적으면서도 효과는 더 뛰어난 현대적인 암 치료 전략과 치료법이 절실히 필요합니다.
암 면역 요법 시장은 2022년부터 2029년까지 예측 기간 동안 13.5%의 비율로 시장 성장을 보일 것으로 예상됩니다. 암 면역 요법 시장에 대한 Data Bridge 시장 조사 보고서는 예측 기간 동안 널리 퍼질 것으로 예상되는 다양한 요인에 대한 분석 및 통찰력을 제공합니다. 시장 성장에 미치는 영향을 제공합니다. 전 세계적으로 심장 질환의 유병률이 증가함에 따라 암 면역 요법 시장의 성장이 가속화되고 있습니다.
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개념
박테리아가 암을 치료할 수 있다는 것은 한 세기 동안 알려져 왔습니다. 살아 있거나 약독화되었거나 유전적으로 변형된 의무적 또는 조건적 혐기성 세균 종은 종양에 정착하는 타고난 능력을 갖고 있으며 종양에서 특이적으로 번식하여 악성 세포의 형성을 예방할 수 있습니다. 수백년 동안 자연적인 종양 퇴행은 미생물 감염과 연관되어 왔으며, 이는 박테리아를 항암 치료법으로 사용하는 것에 대한 관심을 불러일으켰습니다. 골육종 외과의사인 William B. Coley 박사(1862~1936)는 환자를 치료하기 위해 열로 죽은 박테리아와 살아있는 박테리아의 조합인 "콜리 독소"를 사용하는 선구자였습니다. Coley의 노동은 불행하게도 그가 강제로 중단되었을 때 거의 50년 동안 중단되었습니다. 현재 암과 싸우기 위해 여러 종류의 박테리아 종이 생산되고 있습니다.
생체 내에서 박테리아 종의 항종양 활성을 정의하는 핵심 요소는 유전적 구성, 감염 행동 및 종양 미세환경입니다. 1970년대 후반부터 FDA 승인을 받은 표재성 비근육 침습성 방광암(NMIBC)에 대한 유일한 세균 치료법은 Bacillus Calmette-Guerin(BCG)입니다. Mycobacterium bovis는 1900년대 초 파스퇴르 연구소에서 약독화되어 BCG 균주로 획득되었습니다. 일반적으로 살아있는 박테리아를 환자의 방광에 반복적으로 주입합니다. BCG의 반응 예측 인자는 알려져 있지 않지만 고위험 NMIBC에 대한 치료의 최적 표준으로 권장되며 계속해서 이 상태에 대한 가장 성공적인 방광내 치료법입니다.
박테리아가 나타내는 수많은 특성은 암 치료에 유용할 수 있습니다. 박테리아와 인간 종양 미세환경 사이의 생화학적 상호작용은 직접적이고 면역 매개된 항암 효과를 발생시킵니다. 운동성, 종양 화학주성, 침입성, 세포독성 능력, 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 구성/풍부함 등 박테리아의 중요한 특성은 계통마다 다르며 항종양 반응을 유발하는 방식에 영향을 미칠 수 있습니다.
최근 표적 치료 및 면역 치료와 같은 암 치료법의 발전으로 인해 수많은 암 유형이 치료될 가능성이 더 높아졌습니다. 정상 조직과 세포에 대한 독성, 심부 종양 조직 치료 문제, 종양 세포의 약물 내성 가능성은 새로운 치료 기술 개발에 지속적인 장애물입니다. 살아있는 종양 표적 박테리아 활용은 이러한 어려움을 극복하는 새로운 치료 선택을 제공합니다. 종양 표적 미생물은 대부분의 치료법보다 암을 억제하는 데 더 잘 적응합니다.
박테리아는 종양 내부에 우선적으로 모여서 증식하여 항암 면역 반응을 유발할 수 있습니다. 박테리아는 간단한 유전 공학이나 고급 합성 생명 공학을 사용하여 임상 요구 사항에 따라 항암제를 생성하고 배포하도록 추가로 훈련될 수 있습니다. 임상 결과를 개선하기 위해 살아있는 종양 표적 박테리아를 활용하는 치료 전략을 단독으로 사용하거나 기존 항암 치료법과 함께 사용할 수 있습니다. 동물 종양 모델에서 살아있는 종양 표적 박테리아는 종양이나 종양 유발 림프절에 특이적으로 군집을 형성하고 종양 성장을 억제하며 전신 감염 후 생존 시간을 늘릴 수 있습니다. 예를 들어, 가장 잘 알려진 약독화된 살모넬라 티피무리움(Salmonella Typhimurium) 균주인 VNP20009는 종양:간 집락화 비율이 1000:1 이상이며 마우스 모델에서 종양 성장 및 전이에 대한 강력한 억제 효과를 나타냅니다. 야생형 균주에 비해 10,000배 이상 약독화되었습니다. 종양 표적 박테리아는 화학요법 약물의 효과를 극대화하는 동시에 환자에 대한 전신적 피해를 최소화하고 침투 장벽을 극복할 수 있습니다. 사이토카인, 세포 독성 약물, 면역 조절제, 전구약물 전환 효소 및 단기 간섭 RNA는 표적 암 전달(siRNA)을 위한 잠재적인 페이로드의 예입니다. 종양 위치에서 항암 페이로드의 축적을 제한하고 박테리아 유전자 발현을 제어하여 약물 전달 시기를 관리하는 것도 생각할 수 있습니다.
미생물이 암을 사냥하고 억제하는 데 사용하는 메커니즘
그림 1: 종양을 표적으로 삼기 위해 미생물이 사용하는 메커니즘
- 종양 표적 및 증식
박테리아 기반 암 치료법의 주요 이점은 특수한 메커니즘을 통해 특정 종양을 표적으로 삼는 능력입니다. 현재 박테리아는 혈액 순환을 통해 종양 조직에 들어가기 위해 수동 경로와 활성 경로를 모두 사용하는 것으로 알려져 있습니다. 박테리아는 종양 동맥의 종양괴사인자(TNF) 수치가 갑자기 상승하여 발생하는 염증으로 인해 종양으로 유입되기 전에 먼저 무질서한 종양 혈관계에 스스로를 수동적으로 포획할 수 있습니다. 실제로는 박테리아가 종양을 정확하게 표적으로 삼기 위해 능동 및 수동 과정을 모두 사용할 수 있습니다. 그들은 변형에 의존하지도 않고 상호 배타적이지도 않습니다. 숙주 면역 체계는 Listeria spp 종양 표적화 전략에서 중요한 역할을 합니다.
리스테리아 세포는 골수 유래 억제 세포(MDSC)를 직접 감염시키며, 이는 이후 박테리아를 TME로 수송할 수 있을 뿐만 아니라 수지상 세포(DC) 또는 대식세포와 같은 항원 제시 세포를 전달할 수 있습니다. MDSC의 리스테리아 세포는 이 특정 메커니즘에 의해 면역 제거로부터 보호되는 반면, 건강한 조직 환경의 리스테리아 세포는 빠르게 제거됩니다. 운동성은 세균이 종양 조직에 더 깊이 들어갈 수 있도록 하는 중요한 특성입니다. 박테리아는 화학요법 약물에 내재된 수동적 분산 및 제한된 침투와는 대조적으로 주변 환경으로부터 에너지를 얻을 수 있는 정교한 살아있는 유기체입니다. 결과적으로 그들의 수송 능력은 엔트로피적으로 무한합니다. 살아있는 박테리아는 종양을 성공적으로 표적으로 삼아 침투한 후 활발하게 증식할 수 있습니다. 종양이 있는 동물을 대상으로 한 연구에서 종양:정상 기관의 박테리아 비율이 10,000:120을 넘는 것으로 나타났습니다. Typhimurium 세포는 정맥 투여 후 3일에 종양 조직의 1,1010 CFU/g 이상에 도달했습니다. 이 박테리아는 10일 후에도 여전히 셀 수 있었습니다.
- 종양 억제
다양한 방법으로 박테리아의 과증식으로 인한 종양 퇴행을 유도합니다. TME에서는 여러 박테리아 균주가 다양한 종양 억제 전략을 나타냅니다. 살모넬라균 독소를 생성하거나 종양 세포의 영양분을 고갈시켜 세포사멸 및/또는 자가포식을 유발하여 종양 세포를 즉시 사멸시킵니다. 또한, 살모넬라 감염은 보편적인 단백질인 Connexin 43(Cx43)이 종양 세포에서 상향 조절되도록 하여 종양 세포와 수지상 세포(DC) 사이의 간극 접합의 발달을 촉진할 수 있습니다. 리스테리아 종. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염 산화효소를 활성화하고 세포 내 칼슘 수준을 높여 다량의 활성산소종(ROS)을 생성하는 등 고유의 병원성 능력으로 인해 종양 세포를 직접 파괴할 수 있습니다.
리스테리아 종. 이중 작용 메커니즘을 갖는 것으로 나타났습니다. MDSC의 면역 체계를 억제하여 종양 세포에 직접적으로 침투하거나 종양에 간접적으로 손상을 줄 수 있습니다. IL-12 생산 증가를 통해 리스테리아를 운반하는 MDSC의 하위 집단에서 면역 자극 표현형이 동시에 유도되며, 이는 이후 향상된 T 및 NK 세포 반응을 지원하고 리스테리아 감염 종양 세포를 표적으로 합니다. 두 연구 모두 CD8+ T 림프구가 원발성 암과 전이성 암 모두에서 종양 세포를 효과적으로 제거할 수 있음을 입증했습니다. 결론적으로, 박테리아 감염은 TME의 복잡한 면역 세포 집단과 그 내재적 항암 효과를 활성화함으로써 종양 퇴행에 가장 크게 기여한다는 가설이 세워졌습니다. 기본 메커니즘이 다양하다는 사실에도 불구하고 박테리아가 박테리아 균주의 정교한 유전 공학을 통해 증폭될 수 있는 독특한 면역치료 기술을 제공할 가능성이 있다는 것은 분명합니다.
- 조작된 박테리아
또한 박테리아를 조작하여 숙주 면역 체계에 대한 병원성을 줄이는 것도 중요합니다. 특정 독성 요인은 일부 박테리아의 고유한 항암 활성을 유발할 수 있습니다. 강조되어야합니다. 항암작용을 유지하기 위해서는 약독화(attenuation)가 이루어져야 한다. 예를 들어, 치명적인 변종을 무해한 변종으로 변형시키기 위해 인간 감염에서 중요한 병독성 유전자가 삭제되었습니다. msbB 및 purI 유전자를 삭제하여 약독화된 S. Typhimurium 균주 VNP20009를 생성했습니다. 이 균주는 종양 보유 마우스에서 광범위하게 연구되었으며 잠재적인 종양 표적화 특이성과 종양 억제 특성을 나타냅니다. 패혈성 쇼크의 발생률은 살모넬라 속 msbB의 결실로 인해 크게 감소합니다. 이러한 결실은 또한 LPS에 의한 TNF 유도를 상당히 감소시킵니다.
독성 약화로 종양 특이적 증식을 강화하기 위한 추가 전략은 박테리아에 특정 영양 의존적 돌연변이를 도입하는 것입니다. 류신 및 아르기닌에 대한 영양요구성 A1-R 살모넬라 균주는 종양에 우선적으로 군집을 형성하고 항암 특성을 가지며 종양을 화학 요법에 더 취약하게 만듭니다. dal/dat 유전자좌를 비활성화하여 세포벽에서 발견되는 아미노산 D-알라닌에 대해 영양요구성인 L. monocytogenes 균주를 생성했습니다. 이 돌연변이 균주는 세포독성 T 림프구를 활성화할 수 있으며 심각하게 약화되었습니다.
- 종양 표적화 강화
세균성 종양 표적화를 강화하는 데 사용되는 공학적 기술은 항암 효능과 안전성을 향상시킬 수 있습니다. ppGpp가 결핍된 균주 SHJ2037은 이러한 결과를 얻기 위해 세포 표면에 종양 특이적 리간드를 발현하도록 유전적으로 변형되었습니다. 세균 표면에서 외막 단백질 A의 생성을 촉진할 목적으로 v3 인테그린과 결합하는 Arg-Gly-Asp 펩타이드를 융합시켰습니다. MDA-MB-231 유방암 세포와 v3 인테그린을 과발현하는 MDA-MB-435 흑색종 이종이식편에서 생성된 균주는 향상된 종양 선택성과 눈에 띄게 높은 항암 효능을 나타냈습니다. 또한, 림프종 관련 항원 CD20 및 암배아 항원과 같은 종양 관련 항원은 박테리아의 표적이 되었습니다. 이 균주는 간과 비장에서 비특이적인 박테리아 축적을 낮추고 강력한 항암 효과를 입증했습니다.
박테리아의 본질적인 특성을 저하시키지 않으면서 박테리아의 주입 능력을 강화함으로써 프로바이오틱 균주는 더 나은 종양 선택성을 보여주었습니다. Symbioflor-2 프로바이오틱 E. coli 세포는 간과 비장에서 즉시 제거되었으며 종양에만 지속되어 효과적인 종양 표적화를 입증했습니다. 프로바이오틱 살모넬라 균주에 감염된 마우스는 병리학적 증상을 나타내지 않고 높은 박테리아 부하를 견뎌냈지만, 생체 내에서 탁월한 안전성에도 불구하고 균주의 치료 효능이 좋지 않기 때문에 페이로드 전달 시스템의 개선이 필요합니다.
- 약물 발현
종양을 표적으로 하는 박테리아에 의해 공급되는 페이로드의 대부분은 정상 세포와 악성 세포 모두에 위험하기 때문에 구성적 발현보다 생산에 대한 정확한 제어가 선호됩니다. 페이로드 발현은 정밀하게 촉발되어 치료 효과를 최적화하는 동시에 전신 독성을 감소시킬 수 있습니다. 이론적으로 약물을 코딩하는 유전자의 상류에 특정 프로모터 서열을 도입함으로써 외부 입력을 통해 전사 제어를 부여하고 프로그래밍 가능한 유전자 발현 시스템을 만들 수 있습니다. 이와 같은 시스템을 통해 생체 내에서 약물 합성의 장소와 시간을 제어할 수 있습니다. 이러한 종류의 유전자를 유발하는 데 사용되는 방법은 종종 내부, 자체(쿼럼 감지-QS) 또는 외부의 세 가지 범주 중 하나에 속합니다.
TME는 박테리아가 종양 특이성을 증가시키기 위해 감지하고 활용할 수 있는 괴사, 산도 및 저산소증을 포함한 독특한 특성을 가지고 있다는 점에서 정상 조직과 다릅니다. 예를 들어, 종양 조직 내의 저산소 환경에서 푸마르산염과 질산염의 감소는 HIP-1 및 pepT와 같은 저산소증 유발 프로모터의 활성화를 유발합니다. TME의 종양 대 정상 조직 비율은 10,000을 초과할 수 있으며, 이는 QS를 특정 유전자 발현을 위한 스위치로 사용하는 것을 가능하게 합니다. 자동 유도제, 인공 LuxI 단백질 및 전사 조절 단백질 LuxR은 하나의 실제 QS 시스템을 제어합니다. 박테리아 밀도에 따라 달라지는 LuxI의 산물인 AHL은 LuxR을 활성화하고 LuxR이 표적으로 삼는 유전자의 전사를 촉진합니다. AHL 농도 의존적 QS 시스템을 사용하여 박테리아에 서식하는 종양에서 고도로 발현된 이종 단백질이 생산되었습니다.
결론
암 치료의 양날의 칼은 박테리아다. 암 치료법으로 박테리아를 사용하는 것이 가능하며 고형 종양은 이 접근법에 잘 반응할 수 있습니다. 그러나 이 약물의 부정적이고 돌이킬 수 없는 부작용으로 인해 광범위한 임상 사용이 불가능해졌습니다. 암을 치료할 수 있는 일부 약독화된 종류의 박테리아가 최근 이러한 부정적인 영향을 퇴치하기 위한 노력의 일환으로 확인 및 연구되었습니다. 이러한 박테리아 종은 암 치료에 사용될 때 부정적인 영향이 미미하거나 전혀 없는 것으로 생각됩니다. 박테리아 단독의 치료 잠재력은 완전히 실현되지 않을 수 있지만, 항종양제, 항종양유전자 또는 면역원성 항원으로서의 박테리아의 변형 및 다른 치료 과정과의 조합은 암 치료에 대한 잠재력을 증가시킬 것입니다. 박테리아를 항암제로 사용하는 분야는 아직 상대적으로 초기 단계이기 때문에 박테리아 기반 암 치료법의 임상적 중요성을 조사하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 검토의 결론에 따르면, 이 암 치료법은 개선되고 더 탐구되어야 합니다.
Data Bridge Market Research는 암 종양 프로파일링 시장이 예측 기간 동안 12.75%의 CAGR을 겪을 것으로 예상한다고 분석합니다. 이는 2021년 93억 5천만 달러였던 시장 가치가 2029년에는 244억 4천만 달러로 급등할 것임을 의미합니다. "면역측정법"은 대규모 종양 프로파일링에 대한 적용이 증가함에 따라 암 종양 프로파일링 시장의 기술 부문을 지배하고 있습니다. 샘플 내 분석물질의 존재와 농도를 측정하는 데 도움이 되기 때문입니다.
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