El cáncer es una enfermedad grave que resulta de una proliferación celular exponencial y desenfrenada que altera y daña los órganos. Esta enfermedad ha sido reconocida como uno de los principales problemas a los que se enfrenta la atención sanitaria y la medicina. Las terapias contra el cáncer más comunes son la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia. Los diferentes métodos de tratamiento del cáncer tienen una variedad de efectos adversos. Se ha demostrado que los enfoques terapéuticos convencionales tienen una serie de efectos secundarios negativos, baja especificidad y sensibilidad, ventanas terapéuticas pequeñas y, más recientemente, la formación de células tumorales resistentes a dichos tratamientos. Las bacterias son una clase de microorganismos procarióticos que ofrecen una enorme promesa para su uso en el tratamiento del cáncer. Actualmente, los científicos están interesados en utilizar microbios para curar el cáncer.
Las bacterias son candidatos prometedores y micromedicamentos vivos para terapias contra el cáncer debido a su alto potencial de modificación genética para hacerlas no patógenas, sus factores de virulencia únicos (que pueden usarse como armas contra los tumores), su capacidad de proliferar en los tejidos y el potencial de controlar su población mediante la administración de antibióticos. Sin embargo, los principales obstáculos para el uso de enfoques basados en bacterias para el tratamiento del cáncer son sus posibles efectos de citotoxicidad, la incapacidad de lisar completamente las células malignas y la posibilidad de alteraciones del genoma. Actualmente, los investigadores están investigando y creando nuevos planes de tratamiento del cáncer. Sin embargo, para elegir las mejores terapias alternativas y utilizarlas en el tratamiento del cáncer, se necesitan análisis cuidadosos y cambios en estos enfoques.
Como resultado, últimamente se han puesto en práctica modalidades terapéuticas innovadoras como la inmunoterapia, la terapia basada en células madre, la terapia hormonal y la inmunoterapia basada en células dendríticas. La quimioterapia, un método probado y verdadero para tratar tumores malignos, puede ser útil junto con otras terapias multimodales. Sin embargo, en algunos pacientes, también puede conducir al desarrollo de metástasis y células malignas multirresistentes (MDR). Por lo tanto, existe una gran necesidad de estrategias y terapias modernas para el tratamiento del cáncer que sean más efectivas y tengan menos efectos secundarios.
Se espera que el mercado de inmunoterapia contra el cáncer experimente un crecimiento del mercado a una tasa del 13,5% en el período de pronóstico de 2022 a 2029. El informe de investigación de mercado de Data Bridge sobre el mercado de inmunoterapia contra el cáncer proporciona análisis e información sobre los diversos factores que se espera que prevalezcan durante todo el período de pronóstico. al tiempo que proporciona sus impactos en el crecimiento del mercado. El aumento de la prevalencia de trastornos cardíacos a nivel mundial está intensificando el crecimiento del mercado de inmunoterapia contra el cáncer.
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El concepto
Se sabe desde hace un siglo que las bacterias pueden tratar el cáncer. Las especies de bacterias anaerobias obligatorias o facultativas vivas, atenuadas o genéticamente alteradas tienen la capacidad innata de colonizar tumores y son capaces de reproducirse en los tumores con especificidad, previniendo la formación de células malignas. Durante cientos de años, la regresión espontánea del tumor se ha relacionado con la infección microbiana, lo que ha despertado el interés en el uso de bacterias como tratamiento contra el cáncer. El Dr. William B. Coley (1862-1936), cirujano de sarcoma óseo, fue un pionero en el uso de "toxinas de Coley", una combinación de bacterias muertas por calor y bacterias vivas, para tratar a sus pacientes. Desafortunadamente, el trabajo de Coley se detuvo durante casi 50 años cuando se vio obligado a cesar. Actualmente se están produciendo varias especies bacterianas para combatir el cáncer.
Los elementos clave para definir la actividad antitumoral de una especie bacteriana in vivo son su composición genética, comportamiento infeccioso y microambiente tumoral. Desde finales de la década de 1970, el único tratamiento bacteriano para el cáncer de vejiga superficial no músculo-invasivo (NMIBC) que ha recibido la aprobación de la FDA es el Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Mycobacterium bovis fue atenuado y adquirido como cepa BCG en el Instituto Pasteur a principios del siglo XX. Por lo general, se inyectan repetidamente bacterias vivas en la vejiga del paciente. Aunque se desconocen los factores de predicción de la respuesta de BCG, se recomienda como tratamiento de referencia para el NMIBC de alto riesgo y sigue siendo el tratamiento intravesical más exitoso para esta afección.
Numerosos rasgos que muestran las bacterias podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Las interacciones bioquímicas entre las bacterias y el microambiente del tumor humano son las que dan lugar a los efectos anticancerígenos directos e inmunomediados. Las características importantes de las bacterias, incluida su motilidad, quimiotaxis tumoral, invasividad, capacidad citotóxica y composición/abundancia de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), difieren entre cepas y pueden tener un impacto en cómo causan la respuesta antitumoral.
Numerosos tipos de cáncer ahora tienen más posibilidades de curarse gracias a los recientes avances en las terapias contra el cáncer, como la terapia dirigida y la inmunoterapia. Las toxicidades para el tejido y las células normales, los problemas en el tratamiento del tejido tumoral profundo y el potencial de resistencia a los medicamentos en las células tumorales son obstáculos actuales para el desarrollo de nuevas técnicas de tratamiento. La utilización de bacterias vivas dirigidas a tumores ofrece una nueva opción terapéutica que supera estas dificultades. Los microorganismos dirigidos a tumores son más adaptables para suprimir el cáncer que la mayoría de los tratamientos.
Las bacterias se reúnen y multiplican preferentemente dentro de los tumores, donde pueden desencadenar respuestas inmunitarias contra el cáncer. Se puede entrenar aún más a las bacterias para que generen y distribuyan medicamentos contra el cáncer según los requisitos clínicos utilizando ingeniería genética sencilla o bioingeniería sintética avanzada. Para mejorar los resultados clínicos, se pueden utilizar estrategias terapéuticas que utilizan bacterias vivas dirigidas a tumores, solas o en combinación con tratamientos anticancerígenos existentes. En modelos de tumores animales, las bacterias vivas dirigidas a tumores pueden colonizar específicamente tumores o ganglios linfáticos impulsados por tumores, suprimir el crecimiento tumoral y aumentar el tiempo de supervivencia después de una infección sistémica. Por ejemplo, la cepa atenuada más conocida de Salmonella Typhimurium, VNP20009, tiene una relación de colonización tumor:hígado superior a 1000:1 y exhibe fuertes efectos inhibidores sobre el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos de ratón. Se ha atenuado más de 10.000 veces en comparación con la cepa de tipo salvaje. Las bacterias que se dirigen a los tumores pueden maximizar los efectos de los medicamentos de quimioterapia al mismo tiempo que minimizan el daño sistémico al paciente y superan las barreras de penetración. Las citoquinas, los fármacos citotóxicos, los inmunomoduladores, las enzimas convertidoras de profármacos y los ARN de interferencia corta son ejemplos de posibles cargas útiles para la administración dirigida del cáncer (ARNip). Es concebible aún más restringir la acumulación de cargas útiles anticancerígenas en las ubicaciones de los tumores y gestionar el momento de la administración del fármaco controlando la expresión de genes bacterianos.
Mecanismos que utilizan los microorganismos para cazar e inhibir el cáncer
Fig.1: Mecanismos utilizados por los microorganismos para atacar los tumores
- Objetivo tumoral y proliferación
El principal beneficio de la terapia contra el cáncer basada en bacterias es su capacidad para atacar tumores con particularidad a través de mecanismos especializados. Por el momento, se cree que las bacterias utilizan vías tanto pasivas como activas para ingresar al tejido tumoral desde la circulación sanguínea. Las bacterias pueden primero quedar atrapadas pasivamente en la vasculatura tumoral desordenada antes de fluir hacia el tumor debido a la inflamación provocada por un aumento repentino en los niveles del factor de necrosis tumoral (TNF) en las arterias del tumor. En realidad, las bacterias pueden utilizar los procesos activo y pasivo para atacar con precisión los tumores; no dependen de la cepa ni son mutuamente excluyentes. El sistema inmunológico del huésped desempeña un papel clave en la estrategia de detección de tumores de Listeria spp.
Las células de Listeria infectan directamente las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), que posteriormente pueden transportar bacterias a los TME, así como a las células presentadoras de antígenos como las células dendríticas (DC) o los macrófagos. Las células de Listeria en las MDSC están protegidas de la eliminación inmune mediante este mecanismo particular, mientras que las células de Listeria en los medios de tejido sano se eliminan rápidamente. La motilidad es una característica crucial que permite que los gérmenes ingresen más profundamente al tejido tumoral. Las bacterias son organismos vivos sofisticados que pueden obtener energía del entorno que las rodea, en contraste con la dispersión pasiva y la penetración restringida inherentes a los medicamentos quimioterapéuticos. Como resultado, su capacidad de transporte es entrópicamente ilimitada. Las bacterias vivas pueden multiplicarse vigorosamente después de atacar y penetrar con éxito los tumores. En un estudio en el que se utilizaron animales portadores de tumores se observó una proporción bacteriana entre tumor y órgano normal de más de 10.000:120. Las células de Typhimurium alcanzaron más de 1.1010 UFC/g de tejido tumoral 3 días después de la administración intravenosa. Estas bacterias todavía eran contables después de 10 días.
- Supresión tumoral
Varios métodos diferentes inducen la regresión del tumor causada por un crecimiento excesivo de bacterias. En las TME, varias cepas bacterianas exhiben diversas estrategias de supresión de tumores. Salmonella spp. producen toxinas o privan de nutrientes a las células tumorales para causar apoptosis y/o autofagia, lo que resulta en la muerte inmediata de las células tumorales. Además, la infección por Salmonella puede provocar que la proteína universal Connexin 43 (Cx43) se regule positivamente en las células tumorales, fomentando el desarrollo de uniones entre las células tumorales y las células dendríticas (CD). Listeria spp. puede destruir directamente las células tumorales debido a sus capacidades patogénicas inherentes, que incluyen la activación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa y el aumento de los niveles de calcio intracelular, lo que da como resultado grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Listeria spp. se ha demostrado que tienen un mecanismo de acción dual; pueden infiltrarse directamente en las células tumorales o dañar indirectamente los tumores al suprimir el sistema inmunológico de las MDSC. Se induce simultáneamente un fenotipo inmunoestimulante en una subpoblación de MDSC portadoras de Listeria mediante una mayor producción de IL-12, que luego respalda respuestas mejoradas de las células T y NK, que luego se dirigen a las células tumorales infectadas con Listeria. Ambas investigaciones demostraron que los linfocitos T CD8+ podían eliminar eficazmente las células tumorales tanto en cánceres primarios como metastásicos. En conclusión, se plantea la hipótesis de que la infección bacteriana contribuye de manera más significativa a la regresión tumoral al activar una población compleja de células inmunes en las TME y sus efectos anticancerígenos intrínsecos. Es obvio que las bacterias probablemente ofrecen una técnica de inmunoterapia distinta que puede amplificarse mediante ingeniería genética sofisticada de cepas bacterianas, a pesar de que el mecanismo básico varía.
- Bacterias diseñadas
También es crucial diseñar bacterias para reducir su patogenicidad hacia el sistema inmunológico del huésped. Ciertos factores de virulencia pueden provocar la actividad anticancerígena inherente de algunas bacterias; hay que resaltarlo. Para mantener su acción anticancerígena es necesario realizar una atenuación. Por ejemplo, se han eliminado importantes genes de virulencia en infecciones humanas para transformar cepas mortales en variantes inofensivas. Los genes msbB y purI se eliminaron para crear la cepa atenuada de S. Typhimurium VNP20009, que ha sido ampliamente investigada en ratones portadores de tumores y exhibe una potencial especificidad dirigida a tumores y propiedades supresoras de tumores. La incidencia de shock séptico disminuye significativamente con la eliminación de msbB en el género Salmonella. Esta deleción también reduce significativamente la inducción de TNF por LPS.
Una estrategia adicional para mejorar la proliferación específica de tumores con atenuación de la virulencia implica la introducción de ciertas mutaciones dependientes de nutrientes en las bacterias. La cepa auxotrófica de leucina y arginina A1-R Salmonella coloniza preferentemente los tumores, tiene propiedades anticancerígenas y hace que los tumores sean más susceptibles a la quimioterapia. El locus dal/dat se inactivó para crear una cepa de L. monocytogenes que es auxotrófica para el aminoácido D-alanina que se encuentra en las paredes celulares. Esta cepa mutante podía activar los linfocitos T citotóxicos y estaba gravemente atenuada.
- Mejora de la focalización de tumores
Las técnicas de ingeniería utilizadas para mejorar la localización de tumores bacterianos pueden mejorar la eficacia y la seguridad contra el cáncer. La cepa SHJ2037 deficiente en ppGpp se modificó genéticamente para expresar ligandos específicos de tumores en la superficie celular para lograr estos resultados. Con el fin de promover la producción de proteína A de la membrana externa en la superficie bacteriana, se le fusionó un péptido Arg-Gly-Asp que se une a la integrina v3. En células de cáncer de mama MDA-MB-231 y xenoinjertos de melanoma MDA-MB-435 que sobreexpresan la integrina v3, la cepa resultante mostró una selectividad tumoral mejorada y una eficacia anticancerígena notablemente mayor. Además, las bacterias han atacado antígenos asociados a tumores, como el antígeno CD20 asociado al linfoma y el antígeno carcinoembrionario. Estas cepas redujeron la acumulación de bacterias no específicas en el hígado y el bazo y demostraron potentes efectos anticancerígenos.
Al aumentar la capacidad de inyección de las bacterias sin reducir sus cualidades intrínsecas, las cepas probióticas demostraron una mejor selectividad tumoral. Las células probióticas de E. coli Symbioflor-2 se eliminaron rápidamente del hígado y el bazo, y solo persistieron en el tumor, lo que demuestra una acción eficaz contra el tumor. Los ratones infectados con una cepa probiótica de Salmonella toleraron una alta carga bacteriana sin mostrar ningún síntoma patológico, pero debido a la escasa eficacia terapéutica de la cepa (a pesar de su excelente seguridad in vivo) se requieren mejoras en el sistema de administración de la carga útil.
- Expresión de drogas
Dado que la mayoría de las cargas útiles suministradas por las bacterias que se dirigen a los tumores son peligrosas tanto para las células normales como para las malignas, se prefiere un control preciso sobre su producción a la expresión constitutiva. La expresión de la carga útil se puede activar con precisión para optimizar los efectos terapéuticos y al mismo tiempo reducir la toxicidad sistémica. En teoría, al introducir una determinada secuencia promotora aguas arriba de un gen que codifica un medicamento, se puede conferir control transcripcional a través de entradas externas y crear un sistema de expresión génica programable. Un sistema como este permite controlar el lugar y el momento de la síntesis de fármacos in vivo. Los métodos utilizados para activar este tipo de gen a menudo se clasifican en una de las tres categorías siguientes: interno, propio (quorum sensing-QS) o externo.
Los TME se diferencian del tejido normal en que tienen características únicas que incluyen necrosis, acidez e hipoxia que las bacterias pueden detectar y aprovechar para aumentar la especificidad del tumor. Por ejemplo, la disminución de fumarato y nitrato en el ambiente hipóxico dentro del tejido tumoral desencadena la activación de promotores inducibles por hipoxia, como los de HIP-1 y pepT. La proporción entre tumor y tejido normal en los TME podría superar los 10.000, lo que hace posible utilizar QS como interruptor para la expresión de ciertos genes. Un autoinductor, la proteína artificial LuxI y la proteína reguladora transcripcional LuxR controlan un práctico sistema QS. AHL, un producto de LuxI que depende de la densidad bacteriana, activa LuxR y fomenta la transcripción de los genes a los que se dirige. Se han producido proteínas heterólogas altamente expresadas en tumores que colonizan bacterias utilizando sistemas QS dependientes de la concentración de AHL.
Conclusión
El arma de doble filo del tratamiento del cáncer son las bacterias. Es posible utilizar bacterias como tratamiento contra el cáncer y los tumores sólidos pueden responder bien a este enfoque. Sin embargo, los efectos secundarios negativos e irreversibles de este medicamento impidieron su uso clínico generalizado. Recientemente se han identificado y explorado algunos tipos atenuados de bacterias que pueden tratar el cáncer en un esfuerzo por combatir estos efectos negativos. Se cree que estas especies bacterianas tienen efectos negativos insignificantes o nulos cuando se utilizan en la terapia contra el cáncer. Si bien es posible que no se aproveche plenamente el potencial terapéutico de las bacterias por sí solas, sus alteraciones como agentes antitumorales, antioncogenes o antígenos inmunogénicos, así como su combinación con otros procesos terapéuticos, aumentarán su potencial para la terapia del cáncer. Se necesitan más investigaciones para examinar la importancia clínica de la terapia contra el cáncer basada en bacterias porque el campo del empleo de bacterias como agentes anticancerígenos es todavía relativamente joven. Según las conclusiones de la revisión, esta terapia contra el cáncer debe mejorarse y explorarse más a fondo.
Data Bridge Market Research analiza que se espera que el mercado de perfiles de tumores cancerosos experimente una tasa compuesta anual del 12,75% durante el período de pronóstico. Esto indica que el valor de mercado, que fue de 9,35 mil millones de dólares en 2021, se dispararía hasta 24,44 mil millones de dólares en 2029. Los "inmunoensayos" dominan el segmento tecnológico del mercado de perfiles de tumores cancerosos debido a la creciente aplicación en la realización de perfiles de tumores a gran escala. ya que ayudan a medir la presencia y concentración de analitos en una muestra.
Para saber más sobre el estudio, visite: https://www.databridgemarketresearch.com/es/reports/global-cancer-tumor-profiling-market
